非小细胞肺癌EGFRALK抑制剂获得

9月22日上午，在第十九届全国临床肿瘤学大会暨年CSCO学术年会上，日本近畿大学医学院（KinkiUniversityFacultyofMedicine）的TetsuyaMitsudomi教授就「EGFR/ALK抑制剂肺癌获得性耐药」做了主题报告，探讨了肺癌EGFR/ALK-TKI获得性耐药的相关机制及针对这些耐药机制的治疗策略和研究进展。

图1TetsuyaMitsudomi教授做报告

EGFR/ALK是目前非小细胞肺癌已知的最常见驱动基因，针对其敏感突变的TKI治疗已成为肺癌精准治疗的典范；但治疗过程中发生的获得性耐药严重限制了EGFR/ALK-TKI的疗效，如多数患者在接受EGFR-TKI一线治疗9～13个月后即出现疾病进展。

非小细胞肺癌TKI治疗过程中疾病进展主要有三种形式：全面进展（systemic-PD），寡病灶进展（oligo-PD）以及中枢神经系统转移（CNS-PD）。

图2TKI治疗疾病进展的形式

研究表明，TKI获得性耐药的机制主要包括

1.靶点变异：EGFR/ALK通路的二次突变

EGFR最常见的为TM突变（可同时合并EGFR扩增），其他少见突变如L、DY等；ALK通路的突变包括LM、GR、SY、GA及Tins等。

2.旁通路或下游通路的激活

EGFR旁通路或下游通路的激活包括：MET扩增、HER2扩增及BRAF突变、PIK3CA突变等；ALK旁通路激活方式有KIT扩增、EGFR激活突变等。

3.组织学转化

EGFR-TKI敏感的非小细胞肺癌患者在治疗过程中可能会发生向小细胞肺癌转化或者表皮间质转化（EMT），这也是TKI获得性耐药机制之一。

4.肿瘤异质性

在部分获得性耐药非小细胞肺癌患者组织检测发现，肺癌组织中存在肿瘤异质性，具有多种TKI耐药机制共同存在，如TM突变与MET扩增。

图3EGFR/ALK-TKI耐药机制

EGFR/ALK-TKI获得性耐药的治疗对策

1.新一代TKI

第三代EGFR-TKI包括针对TM耐药突变的奥希替尼（AZD）和Rociletinib（CO）、WZ、HM等；ALK-TKI一代药物Crizotinib耐药后，二线治疗可应用的TKI包括二代药物Ceritinib、Alectinib、Brigatinib及三代药物Lortatinib等。

2.针对非驱动基因的治疗药物

包括抗血管生成药物，HSP抑制剂以及免疫检查点抑制剂等。

图4TKI获得性耐药机制与对策小结

图5CSCO主席吴一龙教授参与讨论

在报告的讨论环节，CSCO大会主席吴一龙教授就PD-1/PD-L1等免疫检查点抑制剂在EGFR/ALK-TKI耐药患者的可能应用与TetsuyaMitsudomi教授进行了精彩的讨论与评述，大家认为在这一方面仍需要更多的临床研究证实。

丁香园发自厦门

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