生物研究肿瘤相关的巨噬细胞从机制到

肿瘤相关巨噬细胞（TAM）的支持肿瘤机制

肿瘤的微环境支持途径中，包含了获得维管结构来为之提供氧合功能，以及一定规模的肿瘤生长养料和废物处理，这一过程常被称为“血管生成开关”（HanahanandWeinberg,）。在PyMT模型中，受CSF1调控的的巨噬细胞，部分通过产生VEGF来调节此开关（LinandPollard,）。在该模型中，巨噬细胞合成的WNT7b将血管内皮细胞作为目标，刺激其产生VEGF，最终影响血管生成开关（Yeoetal.,）。巨噬细胞在胶质母细胞瘤模型中也会促进血管生成（Duetal.,）。血管生成中的巨噬细胞的特点是其表达TIE2。在很多模型中，包括胶质母细胞瘤和PyMT模型，基因除去该细胞群可以抑制血管生成（DePalmaetal.,）。这些Tie2阳性的巨噬细胞常常通过内皮细胞表达表达的TIE2配体ANG2，从而排列在血管的管腔壁处。在PyMT以及RIP1-TAG模型的乳腺癌和胰腺癌中，以ANG2或者Tie作为靶物，可以解除巨噬细胞-血管的联系，从而抑制其血管生成（Mazzierietal.,）。有趣的是，CSF1上调TAM上的TIE2（Forgetetal.,），预示着CSF，TIE2阳性巨噬细胞以及诱导血管生成开关之间存在联系。有很多报道在各种模型中（多数为异种移植模型）指出了TAM会影响血管生成。对于更多相关内容，读者可以参考近期关于此主题的综述（Coffeltetal.,;Nuceraetal.,）。

这群排列在血管壁的TIE2阳性的巨噬细胞同时也会促进另一种恶化的性状，即肿瘤细胞内渗进入血液循环（Wyckoffetal.,）。事实上，巨噬细胞通过由肿瘤细胞合成的CSF1、巨噬细胞源性表皮生长因子（EGF）或EGF家族的配体所组成的旁分泌循环，促进肿瘤细胞的定向迁移和侵袭。这将导致肿瘤细胞和巨噬细胞迅速随着胶原纤维同步流动，最终使肿瘤细胞聚集在血管周围（CondeelisandPollard,;Wyckoffetal.,）（图一）。一旦抵达血管，巨噬细胞就会为肿瘤细胞打开一扇门，帮助其逃逸。巨噬细胞同时也会产生其他一些因子来促进肿瘤细胞的浸润，其中包括肌钙蛋白（也称为SPARC），能增加肿瘤细胞与胞外机制（ECM）间的相互作用进而促进其迁移（Sangalettietal.,）；组织蛋白酶，能重塑基质并释放被隔离的生长因子（Laouietal.,;QuailandJoyce,）；以及TGF-b，能促进入侵肿瘤细胞中上皮细胞和间质细胞的转换（EMT）（Bondeetal.,）。因此，这些支持肿瘤细胞的巨噬细胞不仅仅增加了肿瘤细胞的侵袭能力，同时也增加了血管的密度进一步帮助增加循环肿瘤细胞的数量进而转移（图一）。因此，去除TAM，可以通过例如基因敲除其主要生长因子CSF1，可以降低循环肿瘤细胞的数量，减少转移（Wyckoffetal.,）。重要的是，所谓的肿瘤转移微环境（TMEM），其解剖结构中包含巨噬细胞，内皮细胞以及肿瘤细胞，可以在组织切片中被发现，是预测原发性乳腺癌转移潜能的重要标志（Rohanetal.,）。

一旦血管生成开关的障碍被克服，肿瘤迅速变成具有侵袭性的，进而被定义为恶性的。这与越来越多的预示抗原识别的后天性免疫系统的加入相关，这可能是因为使得免疫系统得以遇到由侵袭带来突变的基因和组织损伤（CoussensandPollard,;Gajewskietal.,）。然而，虽然有数据表明在一些癌症中，早期T细胞浸润带来更好的预后，但是可以致死的肿瘤显然并没有被消除。这种免疫抑制至少部分是由巨噬细胞或其祖细胞介导的（图2），但同时也会涉及到调节性T细胞以及肿瘤接到的免疫逃逸（CoussensandPollard,;Gajewskietal.,;Movahedietal.,）。重要的是，在人乳腺癌中，巨噬细胞的组合以及CD4阳性调节性T细胞/CD8阳性T细胞的高比例是不良存活率的预测标志（Ruffelletal.,）。

巨噬细胞和树突状细胞表达经典和非经典MHC-I分子，这就是通常与为T细胞展示抗原相关。然而，巨噬细胞同时也可以表达HLA分子，如HLA-C（经典），HLA-E，以及HLA-G（非经典）。其以结合在膜上或者可溶的形式存在，能抑制天然杀伤细胞（NK）的活化以及阻止一类激活的T细胞，后者通过连接杀伤细胞上的免疫球蛋白样受体CD94（也被称为NKG2）（Borregoetal.,）或连接抑制性白细胞上的免疫球蛋白样受体LIT-2（HLA-E以及HLA-G）得以活化。一些肿瘤细胞表达HLA-G（结合在膜上或可溶性的），作为其避免被NK细胞以及T细胞裂解的机制，而另一些则不然。这些HLA-G阴性的肿瘤可能依靠髓样细胞表达HLA-G来作为免疫抑制的机制。例如，在胶质母细胞瘤和神经母细胞瘤的患者的血清中能检测出高浓度的可溶的HLA-G，而这些分泌出的HLA-G的来源是小胶质细胞和循环单核细胞（Krenetal.,;Morandietal.,）。通过单核细胞、巨噬细胞或者树突状细胞表达HLA-G来抑制在淋巴结中的效应CD8阳性T细胞的活化也可能是间接的。有研究发现，迁移到淋巴结的活化NK细胞会分泌INF-g，这是CD8阳性T细胞活化的重要媒介，而HLA-G以及HLA-E会抑制该NK细胞的迁移以及INF-g的分泌（Kellyetal.,）。此外，体外实验发现，转染有HLA-G的抗原递呈细胞（APC）能抑制CD4阳性T细胞的活化，并诱导免疫抑制分化（LeMaoultetal.,）。还有，在与HLA-G阳性的APC细胞接触中活化的CD4阳性以及CD8阳性T细胞会胞啃HLA-G，导致迅速生成T细胞抑制功能（LeMaoultetal.,）。单核细胞以及巨噬细胞自身能表达LILRB抑制受体家族（LIT-2以及LIT-4）从而结合HLA-G，使其可以通过分泌IL-10以及TGF-b1来获取免疫抑制表型（Brownetal.,;McIntireetal.,）。然而，TAM对于表达抑制性受体以及HLA配体，以及TAM在免疫抑制上的效果还未有定论。

除了这些MHC分子外，巨噬细胞还会表达抑制性受体程序性细胞死亡蛋白1（PD1）以及细胞毒T淋巴细胞抗原4（CTLA-4）的配体。这些抑制性配体的上调通常由激活的免疫效应细胞如T细胞、B细胞以及NKT细胞引起，作为一种控制免疫强度的安全机制，以及一种炎症消退的方式。通过其配体（PD-L1，PD-L2，和B7-1[D80]，B7-1[CD86]），可以活化PD-1以及CLTA-4，其可以直接抑制TCR和BCR信号通路。这种活化同时也抑制了T细胞的细胞毒作用，调节其细胞周期，并通过CTLA4竞争CD28（协同刺激分子）结合来抑制其活化。PD-L1以及PD-L2是差异表达的：PD-L1组成型表达于免疫细胞上，包括T细胞、B细胞、巨噬细胞、树突状细胞、非造血细胞以及癌症细胞上；而相反的，PD-L2的表达局限于抗原递呈细胞（APC）。PD-L2的表达是由单核细胞以及巨噬细胞通过CSF1，IL-4以及INF-g诱导的（LokeandAllison,）。PD-L1和L2都是有TAM以及髓系抑制性细胞（MDSC）所调控的（Belaietal.,;Duraiswamyetal.,）。最近，Noman等人发现在缺氧性肿瘤区域MDSC以及TAM会通过HIL-1a信号通路上调PD-L1的表达（Nomanetal.,）。通过低氧诱导因子1-a（HIF-1a）引起的缺氧同时也通过TAM诱导了T细胞的抑制，虽然对于该机制还尚不清楚（Doedensetal.,）。研究发现来自胶质母细胞瘤患者相较于健康人，其血液中的单核细胞表达更大量的PD-L1。而胶质母细胞瘤细胞条件的培养液能上调来自于健康个体中单核细胞的PD-L1表达量（Blochetal.,）。相似的，来自肝细胞癌患者的单核细胞表达PD-L1有助于裸鼠体内人肿瘤异种移植的生长，当阻断PD-L1可逆转此效果（Kuangetal.,）。B7-1（CD80）被鉴定为PD-L1额外的抑制性手提，表明其作为逆向信号通路的可能性。事实上，将骨髓来源的树突状细胞（DC）与抗PD-L1抗体共培养，可以抑制其活化，诱导IL-10的表达，以及抑制共培养的CD4阳性T细胞的活化（Kuipersetal.,）。然而，要在体内确定TAM的PD-1配体的表达对于抑制效应细胞上的特异影响是什么困难的，这是由于在肿瘤微环境中有大量细胞表达PD-L1（GreavesandGribben,）。因此，目前还没有发现体内的PD-1以及PD-1配体信号通路是否有助于TAM的免疫抑制表型。

CTLA-4配体B7-1以及B7-2由APC差异性表达：B7-2是少量的组成型表达的，其通过活化可以被上调；而B7-1则仅仅当APC被活化才会表达。B7-1和B7-2也同样是T细胞共刺激分子CD28的配体；然而，其地域抑制性手提CTLA-4有更好的亲和力。这不同的亲和力表明了直接的配体结合竞争是诱导抑制的机制（Greenwaldetal.,）。TAM表达B7-1以及B7-2是依赖于其活化表型；这两种分子均表达于促炎性巨噬细胞上，且会被抗炎性巨噬细胞下调（Dingetal.,;FloresVillanuevaetal.,;Kennedyetal.,）。然而，体内由TAM介导的特异性抑制效果依旧还不可知，这是因为同PD1配体一样，CTLA-4配体表达于一些人肿瘤细胞以及其他免疫细胞上（GreavesandGribben,;Tamuraetal.,;Tirapuetal.,）。最后，关于DC-T细胞免疫突触的研究中表明CTLA-4与B7配体的相互作用不仅仅抑制T细胞，也会诱导DC细胞的一种抑制性表型（Butteetal.,;Melloretal.,）。对于确定这种TAM的逆向信号通路是否与其促炎性到抗炎性的转换相关，还需要进一步的研究。B7-H4是B7超家族中相对较新的成员，其被认为表达于TAM上，具有抑制T细胞活化的功能。B7-H4的辅助受体目前还不清楚。在人卵巢癌中，TAM表达B7-H4，抑制抗原特异性T细胞的活化。此外，抑制B7-H4能恢复TAM的刺激功能，有助于肿瘤退化（Kryczeketal.,）。还有，TAM上B7-H4的表达被发现与肺癌和胃癌的临床分期相关（Chenetal.,;Matsunagaetal.,）。

TAM同样会分泌一系列细胞因子、趋化因子和酶，通过将天然调节性T细胞（nTreg）吸引至肿瘤微环境以及诱导CD4+调节性T细胞（iTreg）并维持其生存，来直接或间接地抑制CD4+和CD8+T细胞的效应功能。nTreg细胞表达的趋化因子受体CCR4，CCR5，CCR6和CCR10参与其迁移到肿瘤微环境（AdeegbeandNishikawa,）。Curiel等人证明了由TAM分泌的CCL22会吸引CCR4阳性的nTreg细胞到人卵巢癌肿瘤并促进肿瘤生长（Curieletal.,）。在大肠癌中，TAM分泌的CCL20会吸引CCR6+的nTreg细胞（Liuetal.,）。另外，在黑色素瘤小鼠模型中，髓系MDSC表达的CCL3、CCL4和CCL5会通过CCR5信号通路来吸引nTreg细胞。在此模型中，TAM表达了一些CCR5配体（Schleckeretal.,）。还有在另外一些小鼠肿瘤模型中TAM会表达CCL5（Biswasetal.,;Liouetal.,）。在肿瘤微环境中诱导iTreg细胞是一个负责的过程，目前还没有完全被了解。然而，TGF-b和IL-10会通过上调CD4+T细胞的关键调控转录因子Foxp3，从而诱导调节功能（AdeegbeandNishikawa,）。研究发现TAM在包括任何小鼠癌症的不同的病理情况下表达IL-10以及TGF-b（Pollard,）。在肠道的免疫系统中，巨噬细胞可以通过分泌IL-10以及TGF-b来诱导iTreg细胞（Denningetal.,）。Savage及其同事研究了人巨噬细胞诱导调节性T细胞的能力，表明了表达IL-10的抗炎性巨噬细胞，而非促炎性巨噬细胞，是负责诱导iTreg细胞的（Savageetal.,）。另外，从人肾癌中分离的TAM可以诱导CD4+的T细胞表达CTLA4以及Foxp3（Daurkinetal.,）。TGF-b以及IL-10也同样参与到T细胞功能的直接调节中：TGF-b抑制细胞毒性T淋巴细胞，Th1以及Th2CD4+的T细胞（OhandLi,），而IL-10则抑制Th1和Th2CD4+的T细胞的辅助功能（Ngetal.,）。

TAM还可以通过耗尽肿瘤微环境中的L-精氨酸，从而抑制T细胞的活性。一氧化氮合酶（NOS）和精氨酸酶I（ARGI）是L-精氨酸加工酶，它们由巨噬细胞分泌，作为其活化的状态（分别为促炎和抗炎）（BiswasandMantovani,）。在不同的人类癌症和小鼠肿瘤模型中都发现TAM会分泌ARGI到微环境中（Doedensetal.,;Shardaetal.,）。ARGI将L-精氨酸代谢成尿素和L-鸟氨酸，，从而从肿瘤微环境中消耗它。L-精氨酸是T细胞发挥功能的必要条件，而其被消耗，会因抗原刺激以及TCR信号通路而内化，进而抑制CD3的z链的重表达（Rodriguezetal.,,）。事实上，ARGI的表达被认为是小鼠中抗炎性巨噬细胞即M2巨噬细胞（见下文）的标志物，也是许多TAM群体的标记（SicaandMantovani,）。

除了真正的巨噬细胞外，还有一群细胞统称为髓系抑制性细胞（MDSC），其在脾脏和恶性进展期的肿瘤中积累。这些细胞在半体内CTL实验中能抑制T细胞反应（Gabrilovichetal.,）。另外，在体内MDSC阻断了肿瘤入侵边缘DC的成熟（Gabrilovichetal.,）。在小鼠中，，MDSC被定义为CD11b+以及Gr1+，这些标记即表示为单核细胞和粒细胞细胞（Ly6C和Ly6G抗原被抗GR1抗体所识别）。目前抑制的看法是MDSC由混合的细胞群组成（Gabrilovichetal.,）。其中主要的Ly6G+未成熟粒细胞在本综述中将不进一步讨论，因为其在近期的综述中有所描述（Gabrilovichetal.,）。而其少数的群体为Ly6C+Ly6G-的细胞，意味着其为

单核细胞来源，因此被称为单核细胞MDSC（M-MDSC）。这些M-MDSC与粒细胞来源的MDSC相比，具有更强的免疫抑制能力，且可以进一步被定义为F4/80+的，该标记也在炎性单核细胞中表达（GabrilovichandNagaraj,;Gabrilovichetal.,）。很久以来，人们就已经意识到单核细胞是具有免疫抑制能力的，但这些细胞在癌症中是否过量的积聚以作为成熟巨噬细胞或甚至粒细胞的暂态，或者M-MDSC是否是单核细胞派生的最终细胞形态，还并不清楚。这些细胞是MHC低表达的，以及协同刺激分子低表达或阴性，这表明其不是直接诱导抗T细胞活性的。相反的，它们高度表达TGF-b和ARG1，这有助于非特异性免疫抑制（GabrilovichandNagaraj,;Gabrilovichetal.,;Yangetal.,）。虽然单核细胞和粒细胞亚型之间存在明显区别，但是在实验中缺乏可以区分这些细胞的方法，也缺乏M-MDSC的特异标志，使得体内M-MDSC的免疫抑制功能很难被确定。因此，其在该综述中不会被进一步讨论，已有很好的综述定义了其功能和分类（GabrilovichandNagaraj,;Gabrilovichetal.,;Monteroetal.,）。这些对于M-MDSC的研究也质疑究竟是哪些细胞，可以在肿瘤中递呈抗原至传入的T细胞细胞，进而在早期即识别肿瘤。Krummel以及同事开发了一个系统，用来检测PyMT小鼠模型中的OVA抗原递呈，并使用该模型定义了一种APC，其在肿瘤的边缘为Cd11c+，F4/80+的，可能是TAM或者DC，但并不是一种M-MDSC。然而，TAM/DC虽可以递呈给T细胞的抗原，但此递呈却是无效的（Engelhardtetal.,）。事实上，这些DC样细胞以及CD8+的T细胞似乎是被“困”在肿瘤边缘，甚至在异种移植模型中面对化疗，意味着一种免疫抑制机制（Boissonnasetal.,;Engelhardtetal.,）。

总体来说，TAM表达细胞表面受体，分泌细胞因子、趋化因子和酶，这表明在肿瘤微环境中，它们对于引入以及激活Treg细胞，以及抑制效应细胞上有着重要的作用（图2）。然而，即使是在简单的异种移植小鼠模型中，其体内的主要机制也是未知的。这是由于具体引入获得性免疫系统的髓系细胞类型还不确定：绝大多数实验使用均质的移植瘤模型，由于细胞培养中潜伏的逆转录病毒的上调和其他表观遗传变化，使得其本身就有免疫原性。对于这些免疫抑制机制的更好的了解需要复杂的自身进化发展，从而在这“自我”的模型中可以随着肿瘤的发展而追踪其免疫反应。这类模型将提供抗原递呈的具体定义，以及了解来源于单核细胞以及巨噬细胞系的细胞群体抑制该反应的方法。

转移部位的巨噬细胞

一旦肿瘤细胞从原发部位逃逸，它们会穿过淋巴和/或循环系统，最终其中的一些在远处发展形成转移。这些转移位点根据癌症的不同而各异：例如，在乳腺肿瘤中，其最初发展进入骨骼，随后进入肺以及脑部。对于该过程的了解是十分有必要的，因为在发达国家95%的实体肿瘤引起的死亡是由于转移。单核细胞和巨噬细胞是必要的转移启动者，其为转移部位做准备并促进转移肿瘤细胞的外渗，存活和持续生长（(JoyceandPollard,;Qianetal.,)。甚至在肿瘤细胞到达前，原发肿瘤转移生长的频率以及部位的特异性均由原发肿瘤所影响，后者通过形成的部位来加强吸引循环的肿瘤细胞（称为转移前微环境）（PsailaandLyden,）。这些微环境聚集着Cd11b+VEGFR1+的髓系细胞，该细胞是由赖氨酰氧化酶和SA所引入，而去除该细胞可以抑制转移部位的形成（PsailaandLyden,）。一些其他的因素也在转移前微环境的形成中起到了重要的作用，最新发现，肿瘤导出的外泌体可以通过激活酪氨酸激酶受体MET，进而编码髓系细胞，使之成为支持肿瘤以及促进血管新生（Peinadoetal.,）。来自不同黑素瘤株的外泌体也能重定向转移细胞的目标取向，使之从一个组织偏向于另一个组织（Peinadoetal.,）。微环境的形成也依赖于血小板，后者可能会在目标组织中沉积纤维蛋白来吸引睢阳细胞。因此，转移前微环境的形成可以被抗凝血剂所阻断（Gil-Bernabe′etal.,）。

肺转移的研究表明，一旦到达目标部位，肿瘤细胞以及相关引入的血小板会通过表达组织因子，来形成微小凝块，并停滞在目标组织血管中（Gil-Bernabe′etal.,）。这种停留使得肿瘤细胞合成CCL2，从而产生趋化梯度来吸引Ly6C单核细胞，后者表达CCL2受体，CCR2（Cortez-Retamozoetal.,;Qianetal.,）。此外，凝血上调了内皮细胞上的VECM1，来促进髓样细胞的吸附进而引入（Ferjan_ci_cetal.,）。这些引入的单核细胞部分通过表达VEGF，导致血管通透性，从而增强了肿瘤细胞的外渗。与此相一致的是，抑制CCR2信号通路可以阻止肿瘤细胞外渗，抑制转移（Qianetal.,）。这些引入的单核细胞分化成CCR2+，VEGFR1+，Ly6C-F4/80+的转移相关巨噬细胞（MAM）（图三）。通过基因或者化学手段去除这些MAM群体会抑制转移播种以及持续生长，对于后者的效果即使是在转移已经形成后依旧明显（Qianetal.,,）。从机制角度上讲，这是通过维持巨噬细胞中CSF1信号通路，以及肿瘤细胞上VCAM1的参与，产生AKT介导的抗凋亡信号进而增强了肿瘤细胞的存活（Chenetal.,）。髓系细胞在转移性上皮细胞中，还可以促进间充质到上皮的转化（MET）和通过抑制TGF-b型号通路来促进肿瘤的生长（Gaoetal.,）。

许多癌症，如乳腺癌和前列腺癌，也会转移至骨骼。在此过程中，另一种来源于单核吞噬细胞系的细胞，即破骨细胞，扮演着重要的角色。这种细胞是由CSF1所调节，其随后对RANK配体反应进行分化以及增殖，最终形成具有功能的多核破骨细胞。通常，这些细胞被转移细胞所激活，来降解骨和释放生长因子，从而导致一种恶性循环。由于这个过程是依赖于不同与经典巨噬细胞的细胞类型，因此本综述中将不再深入讨论。对于该过程以及治疗相关信息，可以参考近期的综述（CamachoandPienta,;EspositoandKang,;Mundy,）。

巨噬细胞作为治疗靶向

巨噬细胞是在功能上非常多样，这反映了其不同的来源，当地的环境和面对挑战的反应（Wynnetal.,）。从巨噬细胞在免疫上的功能考虑，可以提出两种类型的巨噬细胞：1）激活的巨噬细胞，对IFN-g，TNF-a以及Toll样受体4（TLR）反应，可以通过例如iNOS的机制来杀死病原体；2）另一种激活的巨噬细胞，对IL-4以及IL-13反应，参与抗寄生虫免疫和哮喘（Gordon,）。其原始的体外特性被Mills及其同事拓展至体内模型中，他们将称之为M1（第一种激活状态）和M2（另一种激活状态）（Mills,）。这种描述表明了TAM的功能既可以是杀死肿瘤的（M1）或者是促进肿瘤的（M2）（Sicaetal.,）。然而，虽然上述这种极端的极化形式引人注目，但是已经描述的TAM的多种表型在肿瘤中参与不同的生物学功能，表明这种定义是有局限性的，可能在复杂的肿瘤微环境中并不存在（QianandPollard,）。事实上，不同的巨噬细胞与不同的表型相关联，特别对不同肿瘤类型，会有很多不同的巨噬细胞群体。此外，在很多大规模的转录组学分析中，巨噬细胞具有混合的表型，同时表达M1和M2的标记（QianandPollard,）。还有，一直没有明确的实验可以特异性地去除定义为M1或M2的巨噬细胞，因此其在肿瘤促进中的作用还是未知的。相反的，可以特异地去除一些亚群如TIE2+或MAM，因而可以证明其会影响具体的活力，如血管生成或转移播种。我们总是建议，亚群应该通过生物学来定义，而非强行使用根据功能而预存的命名发（QianandPollard,）。因此，虽然命名法的讨论还在继续，临床挑战仍然在于如何阻断巨噬细胞支持肿瘤的表型以及其免疫抑制的行为，而提高其活化和抗肿瘤的活性。一些近期的研究表明这种方法是可行的和有治疗意义的（Coussensetal.,;DePalmaandLewis,）。目前为止主要的策略是基于遗传实验的，即在PYMT模型中，藉抑制CSF1信号通路，来抑制肿瘤的生长和转移（Linetal.,），以及使用抗CSF1受体的中和性抗体或者小分子抑制剂来干扰这一通路（Coussensetal.,）。惊人的是，在胶质母细胞瘤小鼠模型中，抑制CSF1R会导致肿瘤体积大幅度减小以及小鼠的长期存活。CSF1R的抑制并没有杀死TAM，但会导致其重极化成一种手GM-CSF调控的状态，该状态被认为是抗肿瘤的（QuailandJoyce,）。类似的结果在宫颈癌和乳腺癌模型中都可以看到（Strachanetal.,）。针对CSF1R的小分子抑制剂也同样可以耗尽一些TAM的群体，并在已存在的肿瘤中大幅增加其对化疗的反应性。该效果至少部分是由于在肿瘤康复期，去除了巨噬细胞介导的免疫抑制（DeNardoetal.,;Mitchemetal.,）。这效果似乎并不局限于化疗，因为TIE+的TAM限制了抗血管试剂的效果，去除这些TAM则可以大大增加这些试剂的疗效（Pricemanetal.,;Welfordetal.,）。在其他的模型中，M-MDSC调节了抗血管治疗的功效（Shojaeietal.,）。此外，低剂量照射肿瘤可以编码巨噬细胞，使之成为激活的状态来编排T细胞免疫治疗（Klugetal.,）。巨噬细胞也可以加强单克隆抗体的的临床疗效（DePalmaandLewis,）。此外，化疗药物Trabectedin在小鼠模型中，能直接杀死单核细胞和巨噬细胞，具有抗肿瘤的疗效（Germanoetal.,）。同样地，两性霉素B增强了巨噬细胞介导的对胶质瘤肿瘤起始细胞的抑制（Sarkaretal.,）。最重要的是，最近一项临床试验报道了在弥漫型巨细胞瘤中，通过单一使用抗CSF1R的中和性抗体来过表达CSF1后的客观临床反应，该反应的特征是CD8+/CD4+的T细胞比例的增加（Riesetal.,）。这一重大结果连同上述其他一些例子，强烈地支持了在癌症患者中，以破坏或者重分化巨噬细胞作为靶向是组合疗法中重要的一部分。

观点与展望

此前，我们指出TAM在组织发展和修复中扮演着巨噬细胞的角色，同时也结合了对侵袭上皮结构引起的组织损伤起到了免疫反应抑制效果（Pollard,）。针对TAM的基因分析结果支持了这一假说，但与此同时，对其不同的支持肿瘤功能定义了许多亚群（QianandPollard,）。上文所述的临床前实验数据表明针对于TAM靶向技术无论是消融还是重极化均在癌症治疗中起到积极意义。这是一种有吸引力的方法，因为这些二倍体的正常细胞不具有如肿瘤般增强的变异率，后者不可避免地会导致耐药性。事实上，一些临床试验正在进行，它们以CSF1R信号作为靶向，来去除巨噬细胞支持肿瘤的通路，而最近的这些研究报道了其临床的疗效（Riesetal.,）。然而，因为他们的目标是所有巨噬细胞，这些泛-巨噬细胞的治疗方法会有系统毒性反应。如果我们向前看，会发现引入的不同来源的巨噬细胞与当地的巨噬细胞是有所不同的（Wynnetal.,），表明那种只以TAM或者MAM为靶向的更为复杂的疗法是可能实现的（Modietal.,）。重要的是，为了促进这一疗法，十分有必要定义在不同人类癌症以及在特定组织中不同的癌症亚型中的巨噬细胞亚群。另外一种令人兴奋的治疗方法是通过去除巨噬细胞的免疫抑制活性来增强化疗或免疫治疗的效果。关于此，临床前数据（图4）指出了一些策略，可以加以组合来提高已经卓有成效的抗肿瘤临床效果，后者是通过使用抗PD1，抗PD-L1或抗CTLA4中和性抗体来抑制调节性T细胞得以实现（Pageetal.,）。因此，进一步了解巨噬细胞的免疫调节机制将促进一系列全新的疗法的发展。

原文链接：







































女人白癜风
长沙白癜风专科医院