非小细胞肺癌脑转移靶向治疗研究进展盘点

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肺癌脑转移是脑转移瘤中最常见的类型，约20%～56%的肺癌会发生脑转移。随着精准医学的发展，放疗、靶向治疗及免疫治疗等新方法已开拓了一片新领域，越来越多的方法被证实能为患者带来生存获益。本文主要总结了NSCLC中脑转移相关的靶向治疗研究进展。

流行病学与预后

脑转移发生在约30%的实体瘤中，有数据显示，在某些原发性肿瘤中，脑转移的真实发生率可能更高。肺癌、乳腺癌和黑色素瘤最常发生脑转移，占67%-80%，基于SEER的数据，小细胞肺癌（SCLC）或非小细胞肺癌（NSCLC）患者在诊断时脑转移率最高。相比之下，前列腺癌、头颈癌、皮肤癌(非黑色素瘤)和食道癌很少转移至大脑。当今治疗时代，新的预后标准不仅基于原发性肿瘤组织学类型，还基于任何临床相关的分子特征（图1）。例如，NSCLC中，原分类最佳预后组患者的中位OS为7.1个月，而基于预后评分系统（GPA）3.5-4.0，最佳中位OS为11个月；基于DS-GPA3.5–4.0，最佳中位OS为14.8个月，而目前，基于GPA分子标志物3.5-4.0，最佳中位OS为46.8个月。图1五种常见实体瘤脑转移的关键特征

脑转移基因表达谱

目前看来，研究者们才刚开始揭秘可能导致肿瘤进展并扩散至颅内的分子机制或特征。这一领域的研究极大地丰富了我们对脑转移中潜在可靶向基因突变的认识，包括脑转移与原发肿瘤基因突变的差异。例如，一项研究中，86个脑转移样本（有配对原发肿瘤样本）的全外显子基因测序分析显示，一半以上（53%）脑转移患者的可靶向突变在原发肿瘤中未检测到，在这些突变中，51%的突变与CDK4/6抑制剂的敏感性相关，43%突变与PI3K–AKT–mTOR通路抑制相关，33%突变与HER2或EGFR抑制相关（图2）。此外，通过对比来自同一患者的不同脑转移样本发现，大多数不同的脑转移存在着同样的可靶向驱动基因突变（共7例患者，29/30），而颅外转移瘤并没有出现脑转移瘤中出现的可靶向基因突变。另一项研究分析了61例可切除脑转移NSCLC患者的特征，结果显示，与原发肿瘤组织活检相比，CDK和PI3K信号通路在脑转移瘤中更丰富。

化疗

一般地，一旦手术治疗和放疗不可用时，化疗将用于难治性疾病患者，目前已有多个研究探索了化疗用于脑转移的疗效，遗憾的是，多个研究显示化疗在脑转移患者中并没有表现出明显的缓解率。

靶向治疗

NSCLC中最常见的激活突变是KRAS功能获得性突变，见于约30%的NSCLC患者中。目前为止，还没有直接针对KRAS突变的靶向治疗获批。目前仅在EGFR突变和ALK重排的NSCLC患者中，靶向治疗取得了最令人鼓舞的结果。01

EGFR突变

敏感EGFR突变见于15%-35%的原发NSCLC中，与其他种族相比，敏感EGFR突变在亚洲患者中发生几率更高，EGFR突变患者更容易发生脑转移，但与EGFR野生型患者相比，EGRF突变脑转移患者的预后较好，有初步研究显示，第一代EGFRTKI(吉非替尼和厄洛替尼)在小范围患者有疗效。一项研究中，在41例接受吉非替尼治疗的可测量脑转移患者中，10%产生部分缓解，17%疾病稳定，在经治疗的患者中，包括27例之前接受过化疗和18例患者之前接受过WBRT的患者，中位缓解持续时间为13.5个月。另有研究显示，与标准方案相比，高剂量第一代EGFRTKI脉冲式给药可增加疗效。此外，有研究还探索了放疗联合EGFR抑制剂的疗效，一项II期研究纳入了40例脑转移NSCLC患者，厄洛替尼+WBRT使患者的总缓解率达到了86%，EGFR野生型和突变型患者的中位OS分别为9.3个月和19.1个月。而一项纳入了80例患者的II期随机研究显示，与安慰剂+同期WBRT相比，WBRT+厄洛替尼并没有带来获益。因此，联合治疗方案需要进一步的研究与探索。EGFRTM突变是第一代EGFR抑制剂最常见的耐药机制之一，第三代EGFRTKI奥希替尼，因其在TM突变患者中的有效性而备受