小细胞肺癌免疫治疗风生水起,其安全性究竟

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有质量的生存，才是真正的获益！

小细胞肺癌（smallcelllungcancer,SCLC）约占肺癌的15%，尽管在肺癌中占比不高，但恶性程度高，侵袭性强，治疗效果欠佳[1]。此前，晚期SCLC的标准治疗方案是含铂化疗。但化疗治疗之后，癌症仍然极其容易复发，且容易转移，SCLC的治疗一度陷入瓶颈。直到年，阿替利珠单抗联合化疗，取得了广泛期SCLC一线治疗的成功，打破了SCLC治疗三十年的沉寂。其研究IMpower发表于权威期刊《新英格兰医学杂志》上，结果显示，与卡铂+依托泊苷的标准化疗联合使用时，阿替利珠单抗可将SCLC患者的总生存（OS）从10.3个月延长到12.3个月[HR0.76(95%CI0.60-0.95)，p=0.]，并降低了24%的死亡风险。18个月OS率的结果显示，阿替利珠单抗组为34%，显著优于对照组的21%[2]。但有质量的OS延长，才是真正的获益，很多医生和患者会问：“免疫联合化疗真的安全吗？会不会带来更多不良事件（AEs）呢？”免疫治疗带来哪些不良事件？首先，我们要了解，免疫治疗为什么会带来相关AEs呢？事实上，到目前为止其详细的发生机制尚未完全阐明，可能与免疫检查点通路在维持人体免疫稳态中的作用被破坏有关。免疫检查点抑制剂可以阻断T细胞负性调控信号，在增强T细胞抗肿瘤效应的同时，也会异常增强自身正常的免疫反应，导致免疫耐受失衡，累积到正常组织时表现出类似自身免疫的炎症反应。可累及全身所有器官和组织，其中免疫相关的器官，比如：皮肤、甲状腺、肺、肠、肝等则更容易受到影响[3]。在免疫检查点抑制剂相关临床试验中，大约有2/3的患者会出现免疫相关不良事件（irAE），大约有1/7患者会发生至少一种≥3级的AEs[4]。那么阿替利珠单抗联合化疗的安全性究竟如何呢？在IMpower的安全性研究[5]中，安全人群定义为接受任何治疗剂量的患者，并根据接受的治疗方案进行分组。阿替利珠单抗联合化疗组例，化疗组例。不良事件是否增加？在AEs上，诱导治疗期间，两组3/4级AEs发生率无显著差异（63%vs58%），阿替利珠单抗联合化疗组的5级AEs发生率为2%，化疗组为4%。维持治疗期间，两组3/4级AEs发生率分别为28%和23%。阿替利珠单抗并未增加治疗AEs的发生率。表1诱导和维持治疗期间的安全性在诱导治疗阶段，AEs主要为恶心、呕吐、便秘、腹泻、食欲下降以及呼吸困难，对患者的生活质量造成一定影响。在维持治疗阶段，这些AEs的发病率有所降低，但两组间无显著差异。表2诱导和维持治疗期间AEs发生情况入组患者在基线时有恶心、呕吐、疲劳、吞咽困难、失眠、食欲不振等情况。治疗第33周，两组患者的食欲不振症状有所改善，第54周阿替利珠单抗联合化疗组所有随访患者的疲劳症状均有所改善，化疗组部分患者（13/18）疲劳症状改善。两组患者在开始治疗后均出现脱发现象，大约9个月后恢复到基线水平。与化疗相比，阿替利珠单抗联合化疗对患者的症状改善有所帮助。免疫相关不良事件会更多吗？IMpower研究中irAE定义为观察到与免疫相关的AE，在阿替利珠单抗联合化疗组的患者irAE发生率为40%，化疗组患者irAE的发生率为24%。阿替利珠单抗联合化疗irAE常见为皮疹和甲状腺功能减退。两组其他irAE发生率相似。由于IMpower研究是双盲对照研究，所以对照组也有部分AE被研究人员认为是irAE。表3两组irAE对比免疫治疗让患者幸福感得到提升在对患者的健康相关生活进行评估中，阿替利珠单抗联合化疗组患者的健康相关生活指数更高，也就是说，在延长OS的基础上，患者的“幸福感”也增加了。在54周的随访过程中，阿替利珠单抗联合化疗组的患者社会功能高于化疗组患者，治疗第33周至第39周时患者社会功能表现最好。化疗组患者治疗第42周后，社会功能开始出现下降趋势。健康相关生活质量的对比中，两组患者在治疗的第21周开始出现差异，阿替利珠单抗联合化疗组患者健康相关生活质量持续改善，而随着治疗的推进，化疗组患者健康相关生活质量逐渐减弱。图1两组患者社会功能及健康相关生活质量对比可以看到，阿替利珠单抗联合化疗的整体安全性较好，并没有在原有化疗的基础上导致治疗相关AEs的整体升高，而且患者的疲劳、食欲不振、呼吸困难等癌症导致的症状整体也有所缓解，生活质量得到了改善。有质量的生存期延长，能给SCLC患者带来长期获益，安全性良好，这些优势让阿替利珠单抗联合化疗的方案得到了美国食品药品监督管理局（FDA）和中国国家药品监督管理局（NMPA）的认可，并且很快横扫了各路临床指南，晋升成为ES-SCLC一线治疗的优选方案。尽管阿替利珠单抗联合化疗的安全性已被证明良好，但在日常接受免疫治疗时，尤其是使用其他免疫检查点抑制剂，要注意加强不良事件的全程管理，提高患者的用药依从性，将疗效的“优势”转化为生存和获益的“胜势”。

参考文献

[1]于涛，钟殿胜，小细胞肺癌免疫治疗研究进展[J].中国肺癌杂志,,21(12），-

[2]HornL,MansfieldAS,SzczesnaA,etal.First-lineatezolizumabpluschemotherapyinextensive-stagesmall-celllungcancer.NEnglJMed,.doi:10./NEJMoa[3]《CSCO免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南》[4]Treatment-RelatedAdverseEventsofPD-1andPD-L1InhibitorsinClinicalTrials:ASystematicReviewandMeta-analysis[5]A.S.Mans?eld,A.Kazarnowicz，Safetyandpatient-reportedout