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学术探讨肺癌骨转移的发生机制探讨

2021-3-24 来源：本站原创浏览次数：次

程少为 http://baidianfeng.39.net/a_yqhg/200805/8096390.html

青委会年会预热——

肺癌骨转移专场

北京医学奖励基金会肺癌医学青年专家委员会年会将于年7月7日-8日在北京召开，本次大会上将成立“肺癌骨转移多学科诊治协作组”，并设立“肺癌骨转移”诊治专场，本次学术探讨为年会预热会议之一。

过去的年出现在国际顶尖医学学术期刊封面上的Coverstory仍然让人记忆深刻，随着那些生动的画面我们见证过去一年来，医科科学研究路上走出艰难而踏实的一步又一步。

每一期学术期刊满满当当的内容中，都有一项研究或主题登上封面。回顾年笔者颇为崇拜的Cell杂志，它共发布了10期封面，笔者最喜爱的一期就是如下图的这副图画了：

△封面的寓意是当今医学是一种不断涌现或研发出多种方法来努力攻克癌症的发展态势，正所谓：条条大路通罗马！

正如全球肺癌领域现今的研究和发展一般，各种不同诊疗方法以及突破性管理模式层出不穷，这个领域可谓是百花齐放，百家争鸣，未来的美好前景让人无限遐想。

回到这次系列报道的主题，“癌症的转移机制”仍然是世界医学科学的难点：丛生物细胞学（TumorCell）的角度去研究这类机制性问题可能是未来人类突破此瓶颈最重要方法之一。那么肿瘤特别是肺癌骨转移的机制是什么？这方面又有哪些进展呢？笔者带大家来回顾和刷新下认知，以便我们更好地开展和从事的相关医学工作。

正常骨组织处于不断更新变化的状态，破骨细胞重吸收骨质，而成骨细胞合成新骨，两者之间形成动态平衡。在骨转移的过程中，骨重吸收和新骨形成的平衡被打破，骨质丢失增加，肿瘤细胞释放信号传递分子，刺激破骨细胞生长、发育，增强其和活性，加速骨质破坏。而且，骨质溶解后所释放的生长因子，促使吸引肿瘤细胞向骨组织聚集，并刺激它们生长和增殖，这一恶性循环引起广泛的骨重吸收，导致骨相关事件（SREs）发生。

肺癌骨转移主要是破骨细胞导致的骨吸收，大多表现为溶骨型病变.（孙燕,石远凯.临床肿瘤内科手册.北京:人民卫生出版社,）。肺癌骨转移的发生和发展主要包括以下两个关键因素：

（1）骨微环境改变

肿瘤细胞和骨微环境相互作用在肿瘤转移过程中起着重要作用。目前存在多种肿瘤转移的分子机制理论。其中由StephenPaget提出的“土壤和种子”假说得到了广泛的认可，该学说认为靶器官内适宜肿瘤细胞生长的微环境是发生肿瘤转移的必要条件。骨髓在肿瘤细胞转移过程中，发生一系列细胞和分子结构的变化，为肿瘤生长提供了适宜的环境。

骨基质中含有多种生长因子(TGF-B、IGF、BMP等)。当肿瘤细胞进入骨组织，释放多种细胞因子刺激破骨细胞生成增加，导致溶骨性破坏。同时从骨基质中释放出的生长因子，可刺激肿瘤细胞的生长。这就形成了一个恶性循环，不仅促进肿瘤细胞在骨中的生长和侵袭，而且使骨的溶骨性破坏加重（MundyGR.NatureReviewsCancer.,2(8):-.）。

（2）肿瘤细胞的迁移和增殖

肿瘤细胞在原发灶生长、增殖并获得转移特征，癌细胞进入血流循环形成循环肿瘤细胞(CTCs)，之后突破血管，形成播散肿瘤细胞(DTCs)。在研究中，非小细胞肺癌（M0期）患者中CTC的检出率为30%-50%，DTC的检出率是40%-60%（KaifiJT,etal.CancerBiolTher.;17(8):-69.）。播散肿瘤细胞进入骨髓微循环系统，到达骨内膜并粘附下来，分泌一系列细胞因子，直接或间接地作用于破骨细胞，使其聚集于肿瘤细胞周围，并被激活。破骨细胞对骨的破坏吸收释放出原本结合于骨基质的大量生长因子，刺激肿瘤细胞进一步生长，最终形成骨转移灶（CroucherPI,etal.NatRevCancer.;16(6):-.）。

其实肿瘤转移是一个复杂、多步骤的过程。转移的本质就是肿瘤干细胞（TSCs）的转移和归巢(homing)。TSCs发生转移,在远处形成转移灶,首先需要脱离原发肿瘤,进入周围血液循环或淋巴结。然后,它们感受化学趋化因子浓度梯度,进而在其指引下转移。一收到这个信号,它们就积极地黏附于血管内皮组织,随后以诸如分泌金属蛋白酶(metalloproteinase,MMPs)的机制穿过微血管壁,在趋化因子的作用下到达转移位点。在远处新的转移位点,TSCs植入并寻找一个微环境,保护它们免受细胞凋亡,并允许它们扩大建立肿瘤转移灶,从而完成TSCs的归巢。

循环肿瘤细胞（CTC）的定义：自发或因诊疗操作由实体瘤或转移灶释放进入外周血循环的肿瘤细胞。进入循环未被清除的肿瘤细胞通过迁移、黏附、相互聚集形成微小癌栓，并在一定条件下发展为转移灶。

肿瘤细胞产生的因子直接或间接地作用于破骨细胞，使其聚集于肿瘤细胞周围，并被激活。病理组织学发现，在骨转移灶肿瘤细胞周围，相当数量的破骨细胞沿骨内膜排列。破骨细胞对骨的破坏吸收释放出原本结合于骨基质的大量生长因子，刺激肿瘤细胞进一步生长。这种肿瘤细胞－破骨细胞间的相互作用形成恶性循环，导致溶骨过程不断推进。

非起源于骨的肿瘤通过一个多级过程蔓延到骨骼，每个步骤必须在肿瘤细胞可以在骨中定居的前提下才能完成。这些步骤包括：从原始肿瘤部位分离，进入肿瘤血管，并且入侵全身循环，抵抗循环中的免疫反应和生理影响，移入骨中的毛细管，并附着在骨骼的血管中，进入骨骼血管中并与骨中的其它细胞和组织结构接触，刺激局部骨细胞释放因子，刺激肿瘤细胞生长和发展。注意：在一些情况下，肿瘤通过淋巴系统蔓延。循环系统和淋巴系统一起，使得肿瘤细胞可以在全身发生蔓延。（GuiseTA,MundyGR.Cancerandbone.EndocrRev.;19:18-54.）

诚然，恶性肿瘤特别是肺细胞癌发生骨骼性病变确切的作用机制仍然有待我们进一步进行深入地探索，它放佛就像当下肺癌如火如荼所进行着的科学研究一般，当你越是专研深刻，就越让你感受到这个领域的神秘莫测和无限魅力，不断吸引着我们去发现和追逐那些未知的蓝海世界。