免疫治疗在广泛期小细胞肺癌中的临床应用

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肺癌是癌症死亡的首要原因，约占所有癌症死亡病例的20%。肺癌中15%~17%为小细胞肺癌（SCLC），而70%SCLC患者确诊时已经发展为广泛期SCLC（ES-SCLC），即肿瘤已经扩散到整个肺部或身体多个部位。SCLC突变比率较高，导致其侵袭性高，肿瘤增殖快，转移早而广泛。SCLC治疗以化疗、放疗和姑息治疗为主，主要目的在于延长患者生存期，改善生存质量。尽管SCLC患者早期对标准的依托泊苷联合铂类化疗方案敏感，初治缓解率高，但容易复发和进展，多数患者会在6个月内复发。ES-SCLC化疗后的后续治疗方案有限，二线治疗选择包括多种细胞毒药物和免疫治疗。二线化疗有效率不佳，靶向治疗亦进展缓慢，总体预后较差，患者中位生存期为7~10个月，1年生存率为20%，5年生存率仅1%~2%。在过去的30年间，SCLC的治疗策略基本未发生变化，化疗带来的获益十分局限。免疫检查点抑制剂为多种实体瘤的治疗带来了巨大的改变，免疫治疗在SCLC领域同样日新月异，新药倍增。年，CheckMate研究的成功使得纳武利尤单抗单药获批应用于三线治疗，成为SCLC的首个免疫治疗药物。其后，基于KeyNote和KeyNote的数据，帕博利珠单抗单药也获美国食品药品监督管理局（FDA）批准SCLC三线治疗的适应证。但是SCLC单药免疫治疗有效率不高，目前研究焦点集中在联合治疗，IMpower研究将阿替利珠单抗联合化疗应用于ES-SCLC一线治疗。免疫治疗彻底改变了SCLC的治疗格局，成为三线和一线治疗的新标准，同时也开启了寻找适合人群、理想治疗时机和最佳治疗策略的探索。1.免疫检查点抑制剂在经治ES-SCLC的应用ES-SCLC患者在经历了依托泊苷或伊立替康联合铂类药物的初始治疗进展后，所能选择的后线药物较少，仅有紫杉类药物、吉西他滨等，虽然化疗能显著缓解症状，但患者中位生存期较短，仅为4~5个月。因此，临床上亟需有效的治疗方案延长此类患者的生存时间。随着免疫检查点抑制剂在非小细胞肺癌的应用取得了显著进展，在SCLC领域也已有相关的研究展现出良好的前景。1.1PD-1抑制剂CheckMate是一项评估纳武利尤单抗联合CTLA-4抑制剂伊匹木单抗对比纳武利尤单抗治疗包括复发性SCLC在内多种实体肿瘤的多中心、开放性Ⅰ/Ⅱ期队列研究，研究对象为经过1例或多例含铂方案治疗后失败的患者。患者被非随机分配至单药组（n=98）或联合组（n=61），结果显示单药组客观缓解率（ORR）为11%，联合组ORR为22%（P0.05）；单药组2年总生存率（OS）为14%，而联合组达26%。其后，研究者又在ES-SCLC中开展随机扩增队列研究，结果与非随机队列类似。针对三线及三线以上治疗，单药组ORR为11.9%，中位缓解持续时间（mDOR）为17.9个月，中位无进展生存时间（mPFS）为1.4个月，中位生存期（mOS）为5.6个月。该研究结果提示免疫治疗疗效与既往化疗的铂敏感性、治疗线数以及PD-L1状态无关。根据肿瘤突变负荷（TMB）进行分层发现，高TMB的SCLC患者有更高的ORR、mPFS和1年无进展生存率（PFS），联合组中高TMB患者的ORR为46.2%，1年PFS率高达30%。相对于单药组，联合组3~4级治疗相关不良反应和死亡更常见。CheckMate研究在ES-SCLC中开创性地应用CTLA-4抑制剂联合PD-1抑制剂，在抗肿瘤免疫反应的早期和晚期阶段均起到促进免疫的作用，疗效优于PD-1抑制剂单药，但不良反应明显增加。分层分析提示TMB而非PD-L1可能成为筛选人群的生物标志物。年，纳武利尤单抗被批准用于治疗经过铂类化疗和至少一种其他治疗方法失败的ESSCLC，成为首个被FDA批准的ES-SCLC三线治疗方案。CheckMate是一项全球性的随机、对照Ⅲ期临床研究，探索纳武利尤单抗对比化疗二线治疗ESSCLC的疗效。研究纳入例一线含铂化疗后复发或进展的SCLC患者（排除活动性脑转移患者），随机分别接受纳武利尤单抗（n=）或化疗（拓扑替康或氨柔比星，n=）。在整体患者中，纳武利尤单抗和化疗的mOS分别为7.5个月和8.4个月（HR=0.86），ORR为13.7%和16.5%，提示纳武利尤单抗二线治疗SCLC和化疗相比无明显优势。但在82例中国患者中，两组mOS分别为11.5个月和7.0个月（HR=0.70），提示纳武利尤单抗显著降低患者的死亡风险。两组ORR分别为20.6%和4.7%，纳武利尤单抗组显著高于化疗组。进一步的亚组分析显示，无论铂敏感或铂耐药、基线乳酸脱氢酶（lactatedehydrogenase，LDH）的表达水平，患者均可以从纳武利尤单抗治疗中获益。因此，相比于化疗，纳武利尤单抗在中国人群的二线治疗中有明显的优势。CheckMate和CheckMate两项关于纳武利尤单抗的临床研究结果不一致，可能是由于研究的模式、设计、方法、对象存在较大的差异。对于SCLC的后线治疗，虽然CheckMate研究提示二线给予纳武利尤单抗单药和化疗疗效无显著性差异，但在三线治疗上仍具有优势。亚组分析提示高TMB、中国患者、三线治疗可能是免疫治疗的优势人群，未来应针对以上因素设计更多的临床研究进行探索。KeyNote研究是PD-1抑制剂帕博利珠单抗针对20种不同PD-L1阳性的晚期实体瘤患者的非随机、多中心、多队列、单臂Ⅰb期临床研究，研究纳入了经治的例ES-SCLC患者，评估帕博利珠单抗疗效以及生物标志物与疗效的相关性。可评估的例患者中31.7%为PD-L1表达阳性。其中24例ESSCLC患者接受了帕博利珠单抗治疗，mORR为33%，DOR为19.4个月，mPFS为1.9个月，mOS为9.7个月。6个月和12个月PFS率分别为28.6%和23.8%，OS率分别为66%和37.7%。进一步研究显示，T细胞炎症基因表达谱（T-cellinflamedgeneexpressedprofile）、PD-L1和TMB3种生物标志物与帕博利珠单抗的疗效显著相关，可作为潜在的生物标志物用于筛选患者，也为进一步阐明免疫治疗的耐药机制提供新思路。该研究中患者最常见的不良反应是乏力、疲劳、咳嗽、关节疼痛等。帕博利珠单抗显示出持久的抗肿瘤活性和良好的安全性。基于KeyNote研究较好的结果，研究者开展了KeyNote研究继续探索帕博利珠单抗的疗效。该研究是一项多队列Ⅱ期篮子研究，旨在评价帕博利珠单抗在11种肿瘤中的疗效，其中包含例ESSCLC患者。患者接受帕博利珠单抗直至疾病进展、不可耐受的不良反应或至多用药2年。中位随访时间10.1个月，ORR为18.7%；PD-L1阳性和阴性患者ORR分别为35.7%和6.0%，mPFS分别为2.1和1.9个月，mOS分别为14.9和5.9个月，其中12例患者的DOR≥9个月。63例（59%）发生治疗相关的不良反应，并导致4例停药和1例死亡（肺炎）。该研究再次证实了帕博利珠单抗单药在经治ES-SCLC中理想的抗肿瘤活性和持久的治疗反应，特别是在PD-L1阳性患者中疗效更为显著，与KeyNote研究结果一致。1.2PD-L1抑制剂IFCT-研究是关于阿替利珠单抗二线治疗ES-SCLC的非随机、对照Ⅱ期临床研究，探索了阿替利珠单抗对比化疗（拓扑替康或原治疗方案）的疗效及安全性，入组的73例依托泊苷联合铂类药物（EP）方案失败的二线治疗患者中，64.4%为铂类药物敏感复发。主要研究终点为6周时的ORR，阿替利珠单抗组和化疗组分别为2.3%和10.0%，mPFS分别为4.3个月和1.4个月（P=0.），但两组的mOS无统计学差异（9.5个月vs.8.7个月，P=0.6）。提示阿替利珠单抗在二线治疗ES-SCLC中无明显优势，可能是由于免疫治疗较化疗起效时间晚，肿瘤进展快，无法发挥其免疫治疗的疗效。Ⅱ期BALTIC队列研究评估了度伐利尤单抗联合CTLA-4抑制剂tremelimumab在铂类复发/耐药SCLC患者中的疗效。从公布的队列A的数据来看，主要研究终点ORR为9.5%，12周DCR率为38.1%，mDOR为22.6个月，mPFS和mOS分别为1.9和6.0个月，6个月的PFS率和1年的OS率分别为13.1%和32.7%。但联合治疗组中47.6%患者出现3度及3度以上不良反应，且出现1例治疗相关的死亡事件，远高于对照组（9.5%），因此联合治疗并未显示出理论中的优势。度伐利尤单抗单药治疗经治的ES-SCLC显示出一定的有效性，不良反应可耐受，未观察到3~4级不良反应。从上述两个PD-L1抑制剂Ⅱ期临床研究来看，疗效不如PD-1抑制剂，可能与PD-L1抑制剂仅针对PD-L1靶点而不能抑制PD-L2靶点的作用机制有关，见表1(免疫检查点抑制剂在经治ES-SCLC的临床研究)。2.免疫检查点抑制剂在初治ES-SCLC的应用2.1CTLA-4抑制剂在ES-SCLC初治患者中，有多项研究结果报道，伊匹木单抗是最早的全人源化CTLA-4IgG1单抗。Reck等报道了一项Ⅱ期随机、对照、双盲、多中心研究，按照1:1:1将例初治ES-SCLC患者分配到紫杉醇和卡铂（TC）序贯伊匹木单抗组、TC和伊匹木单抗同步组、TC联合安慰剂组，结果发现序贯组可使ES-SCLC免疫相关性PFS（3组分别为6.4、5.7和5.3个月，HR=0.64，P=0.03）获益，同步组PFS及OS仅有改善趋势，无显著性差异。Ⅲ期随机、双盲研究CA-纳入例ES-SCLC一线治疗患者，以1:1分配至EP方案组或EP联合伊匹木单抗组，最终OS、PFS、ORR均无改善，不良反应却增加，未能印证上述Ⅱ期研究的结果。这一阴性结果提示一线化疗加入CTLA-4抗体未能改善生存。可能是因为伊匹木单抗仅在免疫活化阶段发挥作用，缺乏后续的免疫效应因子，无法激发有效的抗肿瘤免疫反应。2.2PD-L1抑制剂IMpower研究是一项全球性Ⅰ/Ⅲ期随机对照试验，纳入例初治的ES-SCLC患者，对比阿替利珠单抗联合标准一线EP方案（4个周期诱导化疗后序贯阿替利珠单抗）和化疗的疗效。中位随访时间13.9个月，结果显示阿替利珠单抗显著延长患者mOS（12.3个月vs.10.3个月，P=0.），两组1年OS率分别为51.7%和38.2%。两组mPFS分别为5.2个月和4.3个月（P=0.），6个月PFS率分别为30.9%和22.4%。此外，阿替利珠单抗联合化疗的安全性与已报道的阿替利珠单抗单药的安全性一致。ESSCLC的标准治疗方案数十年未变，该研究提供了相比化疗显著改善生存的一线治疗方案。据此年第1版的美国国立综合癌症网络（NCCN）指南也将阿替利珠单抗联合化疗作为ES-SCLC一线治疗的Ⅰ级推荐和优选方案。免疫治疗已经成为SCLC治疗的主要组成部分，正在改变SCLC的临床实践。PD-L1单抗度伐利尤单抗在ES-SCLC一线治疗的随机、对照、开放标签Ⅲ期CASPIAN临床研究中获得成功。研究分为3组：度伐利尤单抗+化疗组（依托泊苷/铂类3~4个周期后度伐利尤单抗维持直至进展），标准化疗组（最多6个周期）；四药联合组（度伐利尤单抗+tremelimumab+化疗，双免疫药物维持直至进展）。结果显示度伐利尤单抗+化疗组和标准化疗组的mOS分别为13.0个月和10.3个月，1年OS率为53.7%和39.8%，18个月OS率为33.9%和24.7%。亚组分析显示所有亚组均倾向于联合免疫治疗。但mPFS（5.1个月vs.5.4个月，HR=0.78）无统计学差异，而1年PFS率分别为17.5%和4.7%，提示免疫治疗起效后持续时间较长。度伐利尤单抗联合化疗方案的安全性和耐受性与药物已知的安全性特征一致，显示该方案安全可行。从研究设计角度与IMpower研究比较，CASPIAN中，度伐利尤单抗+化疗组患者接受至多4个周期的化疗，化疗组患者允许接受至多6个周期的化疗（顺铂和卡铂均可），而IMpower研究阿替利珠单抗联合化疗组和化疗组均仅接受4个周期的化疗，且仅接受卡铂方案。因此，CASPIAN研究设计与真实临床情况更相近。从研究结果数据分析，CASPIAN研究的OS和ORR更高，不良反应发生率也较低。CASPIAN研究是20年来首个在ES-SCLC一线治疗中OS达到13个月的研究，其中约30%患者生存超过18个月，其阳性结果为SCLC患者带来新的希望，也带来更多的治疗选择。2.3PD-1抑制剂KeyNote研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期研究，见表2。研究纳入例初治、美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分0~1分的ES-SCLC患者，脑转移患者在入组前应已完成脑部放疗至少14天，神经系统症状稳定至少7天。随机分为帕博利珠单抗+化疗（依托泊苷+含铂药物）组和化疗组观察疗效和安全性。在最终分析时，联合组和化疗组mPFS分别为4.8个月和4.3个月（HR=0.75，P=0.），达到统计学上的显著改善；mOS分别为10.8和9.7个月（HR=0.80，P=0.），但最终的OS差异未满足预设的P=0.。KeyNote的结果显示了帕博利珠单抗与化疗联合用药的潜力，可以改善初治ESSCLC的近期疗效，但未延长患者生存。不同的PD-1/PD-L1抑制剂结果不尽相同，提示应按照临床试验的结果及适应症准确用药，见表2(免疫检查点抑制剂在初治ES-SCLC的临床研究)。3.结语与展望综上所述，在初治ES-SCLC中PD-L1抑制剂阿替利珠单抗和度伐利尤单抗联合化疗较单纯化疗有明确的优势，而经治患者中PD-1抑制剂纳武利尤单抗和帕博利珠单抗优势显著。由于一线和二线研究的试验设计不同，所以无法横向比较PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂的疗效。虽然PD-1单抗和PD-L1单抗均是针对PD-1/PD-L1这一免疫通路，但两者在机制上却有不同。PD-L1单抗具有CD80和PD-1的共抑制作用，有利于全面激活T细胞功能。另一方面，PD-L1单抗的半数效应浓度（EC50）更低，为6.15~7.64nmol/L，而PD-1单抗为39.90~76.17nmol/L。因此，某一种PD-1/PD-L1抑制剂的成功并不代表其他PD-1/PD-L1抑制剂也能用于治疗同一肿瘤或认为其疗效等同。IMpower研究采用免疫联合化疗一线治疗后免疫维持的方案获得阳性结果，而KeyNote同在一线治疗中试验设计类似却获得阴性结果，更加说明了PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂的作用效果是不同的。CASPIAN和IMpower的研究结果值得深入思考。对比两项研究结果，免疫联合化疗组的OS均在1年左右。其中，IMpower研究为12.3个月，CASPIAN研究为13个月，与化疗组相比，OS延长仅约2个月，有待进一步提高。同时，研究后续阶段均需服用免疫药物来维持。尽管化疗联合免疫治疗的OS在统计学上明显优于单纯化疗，但在临床实践中，生存获益和药物经济学之间的性价比，以及后续免疫治疗相关毒性的问题均值得思考。免疫治疗虽然具有发展前景，但仍有诸多问题需要明确。免疫检查点抑制剂虽反应持久，但有效率低，临床上亟需明确SCLC免疫治疗如何筛选适合的人群，最佳治疗模式是在联合阶段还是维持阶段，以及联合用药时的药物选择。关于预测疗效的指标，目前对采用PD-L1、TMB还是其他指标尚无定论。从CheckMate、Key-Note两项研究中，在SCLC后线治疗中，选择人群获益更多，提示SCLC免疫治疗需要筛选优势人群。CheckMate研究中TMB的状态能够筛选纳武利尤单抗+伊匹木单抗治疗获益的人群，然而TMB的检测平台、合理的域值仍未统一。KeyNote研究中通过PD-L1表达情况能够筛选出从帕博利珠单抗治疗中获益的患者，但CheckMate研究中PD-L1表达与免疫治疗的疗效并不相关，而在不同的SCLC研究中对PD-L1表达阳性的定义也不一致。PDL1表达在SCLC中通常较低或缺失，因此作为生物标志物预测价值欠佳。TMB可能有一定的预测价值，但是IMpower研究亚组分析显示，TMB似乎也不能有效预测免疫联合治疗的疗效。仍然需要进一步的研究能够更为有效地预测SCLC免疫治疗疗效的标志物。SCLC免疫治疗研究十分复杂，随着Ⅲ期Check-Mate研究失败，免疫治疗是应该应用于后线还是在一线治疗发挥延缓耐药的作用再次引起