刘晓晴：抗血管生成治疗在肺癌精准治疗中的

刘晓晴：抗血管生成治疗在肺癌精准治疗中的

　　编者按：年7月16日，医院肺部肿瘤科刘晓晴教授在“CSCO-长白肿瘤高峰论坛”上作报告“抗血管生成治疗在肺癌精准治疗中的地位”。

　　年，JudahFolkman教授在新英格兰杂志上首次提出肿瘤生长是血管生成依赖的，通过抗血管生成治疗有望“饿死肿瘤”。经过几十年的发展，目前抗血管生成药物主要分为四类：①抗VEGF单靶点抗体；②抗VEGFR抗体；③多靶点的酪氨酸激酶抑制剂；④广谱血管抑制剂。

一、现时：抗血管生成治疗的助力基石地位

　　《中国晚期原发性肺癌诊治专家共识(年版)》推荐了两种抗血管生成治疗：恩度、贝伐珠单抗。在现阶段，抗血管生成药物主要联合化疗用于肺癌的一线二线治疗，联合方案超越了化疗的疗效，有“锦上添花”的效果。抗血管生成药物在肺癌精准治疗中占有助力基石的地位。

　　在年，恩度(重组人血管内皮抑制素注射液)进入中国的临床视野。中国开展的恩度联合NP方案(长春瑞宾+顺铂或卡铂)治疗晚期NSCLC随机、双盲、对照、多中心Ⅲ期临床研究结果证实（ThoracicCancer4()–），恩度+NP组相比安慰剂+NP组有更长的OS，显著延长TTP（疾病进展时间）。

　　在一线化疗联合抗血管生成治疗方面，10年前，美国的E研究证明了贝伐珠单抗联合TC方案（卡铂/紫杉醇）能显著改善晚期NSCLC患者的PFS/OS/ORR。10年以后，中国的贝伐珠单抗研究——BEYOND研究佐证了E研究的结果，贝伐珠单抗联合卡铂/紫杉醇显著延长PFSOS，中国患者无论EGFR基因突变状态如何均能从贝伐珠单抗治疗中获益。SAKK19/09研究显示，在EGFR野生型患者中，贝伐珠单抗联合培美/顺铂相比单纯培美/顺铂显著提升了ORR和PFS（GautschiO,etal.ELCC）。

　　在多西他赛二线治疗联合抗血管生成治疗方面，REVEL（III期）研究显示，相比多西他赛化疗组，雷莫芦单抗+多西他赛二线治疗NSCLC延长患者OS及PFS。目前雷莫芦单抗+多西他赛已被NCCN指南加入一线治疗后进展的方案。LUME-Lung1研究证实，小分子抗血管生成药物Nintedanib+多西他赛二线治疗NSCLC延长患者PFS及腺癌亚组的OS。

二、未来：强强联合与全程管理

　　除了前面提及的与化疗药物的联合应用，有学者近年来探索了抗血管生成药物跨线使用、术后辅助治疗和新辅助治疗的应用，也开展了抗血管生成治疗与EGFR-TKI及免疫治疗联合应用的探索性研究，试图实现“强强联合”“锦上添花”。

1、抗血管生成药物跨线使用

　　WJOGL研究显示，一线贝伐珠单抗联合化疗治疗非鳞非小细胞肺癌患者进展后，二线继续贝伐珠单抗治疗能够给患者带来临床获益（MasayukiTakeda,etal.ASCOAbstract）。ARIES研究证实，贝伐珠单抗跨线治疗可以使患者获益。在IIIb期AvaALL研究中，一线化疗联合贝伐珠单抗治疗进展的患者后线治疗持续运用贝伐珠单抗，预计年公布初步研究结果。

2、用于局部晚期患者的新辅助治疗

　　GASTO是贝伐珠单抗联合培美曲塞、卡铂新辅助治疗不可切除的III期肺腺癌的II期研究（YuS,etal.ASCOAbstract.），研究结果提示该方案是安全有效的。

3、用于早期患者的术后辅助治疗

　　E是辅助化疗联合或不联合贝伐珠单抗用于术后NSCLC的随机III期研究（Wakelee,etal.WCLCPLEN04.03.），接受肺癌切除术的早期NSCLC患者在随后的辅助治疗中加入贝伐珠单抗并不能改善总生存。我们期待更多研究能告诉我们贝伐珠单抗用于早期患者的效果。

4、抗血管生成药物能否与其他靶向药物联合：A+T？

　　肿瘤生长使HER1/EGFR信号通路激活，在肿瘤生长过程中，VEGF持续表达，EGFR信号通路的抑制使VEGF表达增高，若抑制VEGF可以有效抑制EGFR信号通路。临床前研究数据证实VEGFR/EGFR信号通路能有效抑制肿瘤生长。

　　在JO研究和单臂II期BELIEF研究中，相比厄洛替尼单药治疗EGFR突变NSCLC患者，厄洛替尼联合贝伐珠单抗联合治疗延长了4-6个月的中位PFS。这样的研究结果将再次改变未来的临床实践，我们期待结果欧美以及中国本土的A+T研究的结果。

5、抗血管生成药物能否与其他靶向药物联合：A+免疫治疗？

　　抗血管生成治疗是否能搭上免疫治疗这辆时髦的“顺风车”，协同到达抑制肿瘤的目的地，有的学者探索性的开展了这方面的研究。前期有体外研究显示，抗血管生成药物可通过促使肿瘤血管正常化、改善肿瘤缺氧的微环境来增加T细胞及肿瘤相关巨噬细胞（TAM）的数量及抗肿瘤活性。目前最受 　　如紫杉醇/卡铂±贝伐珠单抗±Atezolizumab（MPDLA）的III期临床研究、Pembrolizumab（MK）与化疗±贝伐珠单抗联合或与Ipilimumab联合以及与EGFR-TKI联合的I期及II期临床研究、VEGF2拮抗剂雷莫芦单抗与Pembrolizumab联合的I期临床研究均在招募受试者过程中，期待这种改变肿瘤微环境的联合用药方式能为患者带来新希望。

三、结语

　　抗肿瘤血管生成治疗在当前的肺癌精准治疗中处于助力基石地位，不可或缺，主要是在一线、二线治疗中联合化疗，联合方案超越了化疗，达到锦上添花的效果。对于未来的抗肿瘤血管生成治疗，期待在以下两大研究方向取得突破：①横向---强强联合（抗肿瘤血管生成治疗+靶向治疗；抗肿瘤血管生成治疗+免疫治疗）。②纵向---全程管理（早期患者的辅助治疗、局部晚期患者的新辅助治疗、晚期NSCLC患者的跨线治疗）。

(来源：《肿瘤瞭望》编辑部）

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