1131JCO小细胞肺癌免疫检查

编译：姜仪

来源：肿瘤资讯

广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）是一种侵袭性疾病，特点包括对以铂制剂为基础的化疗初始反应较高，随后出现不可避免的复发，对后续系统治疗反应差，最终死亡。ES-SCLC患者长期生存的希望较为渺茫，2年估计总生存率（OS）低于5%。ES-SCLC患者的生存率结局在过去25年内几乎没有变化，其系统治疗也鲜有进展；但对于晚期非小细胞肺癌（NSCLC）而言，几种新的活性药物已出现并获得监管部门批准。事实上，最近的一次ES-SCLC治疗药物（即拓扑替康）获批需追溯至近20年前；但这期间，NSCLC有16种新型治疗（8种靶向疗法、4中化疗药物、2种抗血管增生剂以及2种免疫检查点抑制剂[ICI]程序化死亡-1[PD-1]）通过审核。

一句话点评：在小细胞肺癌患者中，考虑到肿瘤生长迅速、ICI治疗的目标患者亚群尚不确定、毒性偏高等，该疗法的研究仍任重而道远。

理论上，如果一种药物可改变ES-SCLC的自然病程并改善生存率，这种药物就会是ICI。据报道，ICI对于强突变表型的肿瘤更具活性，如恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、膀胱癌以及微卫星不稳定性高的肿瘤。其机制现被假定为，暴露于ICI时，新抗原负荷和突变负荷会导致这些肿瘤变得更具免疫原性，既存抗肿瘤CD8+细胞毒T细胞反应被再度唤醒。人们认为，高度肿瘤突变负荷（对免疫疗法敏感）在一定程度上会与之前的致癌物暴露的程度和性质相呼应。事实上，较之从未吸烟的肺癌患者，吸烟相关NSCLC似乎更可能从ICI治疗中获益。

因为小细胞肺癌与烟草致癌最为相关，且体细胞突变率最高，因此可假定SCLC患者可能尤会从ICI治疗中获益。此外，据假设，细胞毒化疗可能会加强肿瘤新抗原的表达，这为肿瘤对ICI治疗有反应做好准备（priming）。事实上，最初在SCLC或NSCLC患者中进行的ipilimumab联合化疗的II期试验发现，在后续化疗周期中同时给予ipilimumab，免疫相关无进展生存期出现了些许改善，而从第一期治疗时即联合给药则未发现这种改善。

在此背景下，Reck等在ES-SCLC患者中开展了一项大型安慰剂对照的临床试验——1,例患者被随机分配，接受4个周期的依托泊苷和铂制剂（顺铂或卡铂）治疗或依托泊苷和铂制剂联合抗CTLA-4抗体ipilimumab。遗憾的是，研究结果呈阴性，接受至少一次ipilimumab的患者在主要终点OS方面并未见改善（HR0.94，95%CI,0.81to1.09）。

上文讲到肿瘤新抗原的免疫性表达增加，基于此理论，最初先给予两个周期的依托泊苷和铂制剂而不联合ipilimumab这种分阶段策略是合理的。此外，从现实的角度来看：SCLC常会有迅速增长的症状，患者须行细胞减灭术；初始依托泊苷和铂制剂的预期反应率较高，这可缓解症状，并会使更多的患者从后续ipilimumab治疗中获益，或至少是可耐受其治疗。

这项大型的施行良好的试验为何会得出阴性结果？ipilimumab联合依托泊苷和铂制剂未能改善结局可能和ES-SCLC的一些固有特质相关。这种疾病中，肿瘤快速生长，伴发相关症状及体能状况下降，患者可能会因药物耐受不良或疾病进展而退出试验。事实上，该研究的主要终点从意向治疗人群的OS变为至少接受一次试验药物（在第三周期开始给药）人群的OS。据Reck等的报告9，试验组患者中，约15%未接受试验药物；仅有约13%生存期足够长、无疾病进展或毒性反应，从而可以进行维持治疗。在其他ES-SCLC研究中，即便在应用ICI的生物标记驱动方法，仍会有过多患者退出试验，临床结局因而不具普遍性。例如，在KEYNOTE试验中，筛查PD-L1表达的例SCLC患者中，仅有24例（16%）真正接受了pembrolizumab，事实上，42例（29%）患者为PD-L1表达阳性。然而，该疗法的反应率为29%，对于经治ES-SCLC患者群而言该比例已非常突出。

转移性黑素瘤的治疗经验发现，在CTLA-4抑制剂治疗之前暴露于细胞毒药物会导致亚克隆突变，而非克隆突变；这也对该结果的解读有启发。3这种亚克隆突变不足以促发充分的免疫反应，不能改善生存率终点。或许ES-SCLC患者中最初所用的化疗不足以触发适当水平的新抗原表达，或者，所谓的正确的新抗原表达不充分，未能驱动功能性的免疫抗原性。此外，ipilimumab这种抗CTLA-4靶向药物，可能并非化疗后的最佳免疫治疗选择；因为机械看来，其对于细胞毒T细胞的影响应该发生在初始给药阶段；效应期抗PD-1或抗PD-L1抗体在肿瘤微环境中局部作用，抗CTLA-4抗体作用于外周，前者临床意义更大。

事实上，NSCLC患者中，联合铂类化疗药物和PD-1抗体的试验已经报告了颇有前景的总体反应率，不过毒性偏高仍是重要缺陷；例如，一项针对铂类化疗联合nivolumab的I期研究报告，3/4级不良事件发生率为45%，肺炎发生率为7%，导致21%的患者中止治疗。初始行细胞减灭术并应用依托泊苷和铂制剂的SCLC患者中进行PD-1抗体的维持试验正在开展，SCLC患者可能更易于耐受（此类患者因为存在共存疾病和肿瘤负荷，体能状态受损）。

在SCLC患者中，较之细胞毒性化疗方案，CTLA-4联合PD-1或PD-L1抑制剂可能更有前景，不过后者毒性（包括副肿瘤综合征风险）较高仍是较大缺陷。近期一些临床试验报告，CTLA-4和PD-1路径靶向药物有联合效果；这充分证明，CTLA-4和PD-1抑制剂的作用机制完全无重叠。近期发表的I/II期CheckMate研究称，患者对nivolumab和ipilimumab有持续反应，III期随机试验进而得以开展。

最终，Reck等开展的这项试验未能证明结局改善，部分原因在于，试验并未尝试增大那些尤会获益于这种疗法的患者数量。从ICI在SCLC患者中的早期结果来看，很可能仅有一小部分患者会对这些药物有反应。因此，可用于鉴别对免疫疗法有反应的患者的伴随生物标记物（







































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