晚期肺癌治疗困境，二代TKI能否突破

二代TKI上市之后，不是EGFR突变阳性肺癌晚期患者的选择之一，而可能已经是“最好的选择”了。

中国大陆肺癌发病率是所有癌症当中第一的，比较不幸的是，肺癌的死亡率也居高不下。不论男女，肺癌都在癌症死亡率当中高居榜首。

究其原因，很可能是因为中国大陆地区肺癌患者获得诊断的时候，多已是疾病的中晚期。

（中国大陆地区男性癌症死亡率统计图，最顶上的绿色虚线为肺癌死亡率）

（中国大陆地区女性癌症死亡率统计图，最顶上绿色实现为女性肺癌死亡率）

死亡率如此之高，与中晚期肺癌，尤其是晚期肺癌的治疗效果是有关的。

晚期肺癌治疗现有困境

除去患者经济状况和依从性等因素，中国大陆目前的晚期肺癌治疗也有一定的瓶颈。

一方面，我国肺癌发生类型以非小细胞肺癌为主，85%的患者疾病类型为非小细胞肺癌。非小细胞肺癌对化疗的敏感性不如小细胞肺癌。其中，腺癌由于EGFR基因突变频率较高，靶向药物治疗效果较好，但是鳞癌由于缺乏突变，目前的一代靶向药物效果不甚理想。

另一方面，由于药物审批问题，新药进入我国的时间较缓，这一点是许多肿瘤科医生共有的烦恼。

二代EGFR-TKI能否带来改变？

仅从肺腺癌晚期治疗情况来说，目前的一代EGFR-TKI存在一些问题，比如耐药以及在控制疾病进展上力度不够。

究其原因，可能是由于一代EGFR-TKI仅能抑制EGFR，并且这种与受体结合进行的阻断是可逆的，受体可能突变直接导致药物的失效。

如果从这一机制上来说，二代TKI倒是解决了问题——不仅可以同时全面抑制ErbB家族成员，其与受体结合进行的阻断也是不可逆的，因此能够永久抑制受体信号传导并阻隔与癌细胞生长和分裂相关的主要通道。

最常见EGFR突变类型阳性患者二代TKI与化疗对照试验，使用二代TKI的患者中位生存期延长超过12个月（棕色线为二代TKI数据，深灰色线为化疗药物数据）。需要注意的是，靶向药物不论一代还是二代或者三代，其对EGFR突变阳性的肺癌晚期患者效果都会明显优于化疗。

既然在EGFR突变阳性的领域，靶向药物本来效果就远超化疗药物，那么TKI几代药物之间本身又有什么差异？

上图是TKI一代药物（红色线）和二代药物（棕色线）一线使用对EGFR突变阳性晚期肺癌肿瘤进展风险控制的研究。在18个月的时间点，二代药物对EGFR突变阳性患者无进展生存期的改善较一代高（27%对15%）。

总的来说，在EGFR突变阳性晚期肺癌肿瘤进展风险的控制方面，二代药物比一代药物有一定的优势。

但是在中位生存期的延长方面一二代药物之间没有显著差距。

同时，对于业界以往认为的二代TKI某些副作用更大的问题，中山大学肿瘤防治中心张力教授是这么看的：二代TKI的副作用目前在临床是完全可以接受的，且安全性与一代无差异。

比较让人意外的是，对EGFR-TKI不敏感的晚期肺鳞癌，在二线使用二代TKI药物之后，也能出现肿瘤进展风险的降低（19%）。

二代TKI能解决全部问题吗？

当然不能。

以目前科技的发展，暂时还没有可以解决晚期肺癌全部问题的药物。

二代TKI对一代TKI的一些缺陷进行了修正：比如耐药；同时又对其进行了进一步改良：比如对晚期肺癌进展风险的降低方面，二代力度高于一代。

目前已经出现的三代药物在药效方面可能优于二代，但是三代药物目前才刚刚开始在中国做临床试验，真正要让大多数患者使用，还有很长的路要走。

也是因此，张力教授认为，二代TKI上市之后，不是EGFR突变阳性肺癌晚期患者的选择之一，而可能已经是“最好的选择”了。

作者：熊坨坨

来源：医学界肿瘤频道

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