盐酸安罗替尼治疗晚期肺癌中国专家共识

盐酸安罗替尼（AL）是我国自主研发的1.1类新药，是一种新型小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，能有效地抑制血管内皮细胞生长因子受体（vascularendothelialgrowthfactorreceptor,VEGFR）、血小板衍生生长因子受体（platelet-derivedgrowthfactorreceptor,PDGFR）、成纤维生长因子受体和干细胞生长因子受体等激酶的活性，进而发挥抗肿瘤血管生成和抑制肿瘤生长的作用。盐酸安罗替尼在两种系统性化疗方案经治的NSCLC患者中显示出了良好的疗效和安全性，年5月9日国家药品监督管理局（NationalMedicalProductsAdministration，NMPA）批准盐酸安罗替尼上市。基于盐酸安罗替尼对进展或复发SCLC患者的良好疗效和安全性，年8月30日NMPA批准其用于进展或复发的SCLC患者的三线治疗，填补了国内SCLC三线治疗的空白，盐酸安罗替尼成为了国内唯一获批NSCLC及SCLC的抗血管生成药物。为更好地指导临床合理、有效、安全地使用盐酸安罗替尼，中国医师协会肿瘤医师分会、中国临床肿瘤学会血管靶向治疗专家委员会和中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会共同组织专家制定了本共识，以供同道借鉴。本共识将随着盐酸安罗替尼新研究成果的不断问世适时更新。

一、盐酸安罗替尼的临床应用

（一）给药方案

I期临床试验结果显示，盐酸安罗替尼血药浓度呈剂量非依赖型，蓄积指数为12±7，消除半衰期为（96±17）h，且连续给药会导致其在体内蓄积。有研究显示，采用每天连续给药方式，当剂量达到10mg（1次/d）时，3例受试者中有2例出现剂量限制毒性。因此，后续研究采用每天连续用药2周，停药1周的方式进行探索，最终确定盐酸安罗替尼的推荐剂量为12mg，1次/d，早餐前口服；连续服药2周，停药1周，即3周（21d）为1个周期；用药期间如出现漏服，确认距下次用药时间＜12h时，则不再补服。

（二）适应证

盐酸安罗替尼单药适用于既往至少接受过2种系统化疗后复发或进展的局部晚期或转移性NSCLC患者。对于表皮生长因子受体（epidermalgrowthfactorreceptor，EGFR）基因敏感突变或间变性淋巴瘤激酶融合基因阳性的患者在开始盐酸安罗替尼治疗前，患者应接受过相应的标准靶向药物治疗后出现进展或不可耐受、且至少接受过2种系统化疗后复发或进展。

盐酸安罗替尼单药适用于既往至少接受过2种化疗方案治疗后进展或复发的SCLC患者的治疗。

（三）盐酸安罗替尼治疗NSCLC

1.二线治疗后复发或进展的晚期NSCLC患者能够从盐酸安罗替尼治疗中获益：安慰剂对照的随机双盲多中心的Ⅱ期临床试验（ALTER）和Ⅲ期临床试验（ALTER）结果均显示，盐酸安罗替尼单药应用于晚期NSCLC患者的三线及以上治疗时，患者临床获益显著（表1）。ALTER研究结果显示，与安慰剂组比较，盐酸安罗替尼组患者的无进展生存时间（progression-freesurvival,PFS）延长4.0个月（HR=0.25，P＜0.），总生存时间（overallsurvival,OS）延长3.3个月（HR=0.68，P=0.）。

2.EGFR基因敏感突变型和野生型的患者，均能从盐酸安罗替尼治疗中显著获益：ALTER研究的亚组分析结果显示，对于既往接受过2种系统性化疗的EGFR基因野生型患者或靶向药物治疗失败、并接受过后续2种系统性化疗后进展或复发的EGFR基因敏感突变型患者，盐酸安罗替尼均能带来PFS和OS的双重获益（表2）。

3.肺腺癌和肺鳞癌患者均可以从盐酸安罗替尼的治疗中获益：ALTER研究中病理类型亚组分析结果显示，肺腺癌和肺鳞癌患者均可从盐酸安罗替尼治疗中获益。在肺腺癌患者中，盐酸安罗替尼组与安慰剂组相比，PFS和OS均显著获益；在肺鳞癌患者中，盐酸安罗替尼组PFS显著延长，OS有延长趋势，但差异无统计学意义（表3）。

4.≥70岁患者多线治疗失败后可尝试使用盐酸安罗替尼：ALTER研究中共纳入≥70岁的患者28例（盐酸安罗替尼组16例，安慰剂组12例），盐酸安罗替尼治疗相比安慰剂能够显著延长老年患者的PFS（11.2和2.8个月；HR=0.22，P=0.）和OS（14.5和6.3个月；HR=0.34，P=0.）。安全性分析结果显示，盐酸安罗替尼组老年患者出现的主要不良事件（adverseevents,AEs）为高血压［81.25%，其中3级发生率为12.5%（2/16），无≥4级者］、手足皮肤反应［75.00%，其中3级发生率为12.5%（2/16）］和血促甲状腺激素（thyroidstimulatinghormone，TSH）升高［68.75%，其中3级发生率为6.25%（1/16），无≥4级者］。ALTER研究中≥70岁的患者未进行过盐酸安罗替尼用药的剂量调整，总体耐受性良好，提示盐酸安罗替尼是老年患者多线治疗失败后的可选药物。

5.基线伴脑转移晚期NSCLC患者可尝试使用盐酸安罗替尼：ALTER研究中，共纳入基线伴脑转移患者97例（22.2%，97/），伴和不伴脑转移的两个患者队列中，盐酸安罗替尼组（67例）和安慰剂组（30例）人数基线特征均衡，疗效分析结果显示，与安慰剂比较，盐酸安罗替尼能够显著延长基线伴脑转移患者的PFS（4.17和1.3个月；HR=0.29，P＜0.），OS（8.57和4.55个月；HR=0.72，P=0.）有延长趋势但差异无统计学意义；与安慰剂相比，盐酸安罗替尼与更高的神经毒性（18.4%和8.4%，P=0.）和精神症状（49.3%和35.7%，P=0.）有关，与脑梗死或脑出血的发生无关。

6.既往使用多种治疗方案的晚期NSCLC患者均可从盐酸安罗替尼治疗中获益：为了观察既往治疗方案对疗效的影响，在ALTER研究中，分别对既往放疗史、使用过贝伐珠单抗和（或）重组人血管内皮抑素的患者进行疗效分析，结果显示，既往有放疗史的患者能从盐酸安罗替尼治疗中得到PFS获益，OS有延长但差异无统计学意义（表4），既往贝伐珠单抗或重组人血管内皮抑素治疗对盐酸安罗替尼的疗效无影响，该研究进一步显示了盐酸安罗替尼在后线应用存在广泛的适用性。

7.已经报告的盐酸安罗替尼联合化疗、靶向治疗或抗程序性细胞死亡蛋白1（programmedcelldeathprotein,PD-1）单抗治疗NSCLC患者的研究结果：（1）一项旨在探索初治晚期NSCLC患者使用盐酸安罗替尼联合化疗、靶向治疗或抗PD-1抗体治疗的安全性及近期疗效的研究中，根据治疗方案不同将患者分为3组，截止数据发表时共纳入初治晚期NSCLC患者79例。疗效结果见表5，且3～4级AEs发生率低，未发生不可预见的AEs。但对于联合治疗方案，仍需注意不良反应的发生，必要时建议下调药物剂量（参照安全性管理建议）。（2）一项前瞻性随机对照、多中心、Ⅱ期临床试验，旨在评估含铂双药方案治疗失败后，晚期NSCLC患者使用盐酸安罗替尼+多西他赛对比多西他赛单药治疗的有效性和安全性，截止数据发表时（年2月5日）共纳入31例可评估患者，盐酸安罗替尼联合多西他赛组15例，多西他赛单药组16例，疗效分析结果显示，盐酸安罗替尼联合多西他赛组对比多西他赛单药组能够显著延长患者的中位PFS（分别为5.3和2.3个月；HR=0.42，P＜0.05），两组患者的ORR分别为26.67%和0（P=0.04）；DCR分别为60.0%和31.25%（P=0.16）。盐酸安罗替尼联合多西他赛组常见治疗相关AEs为手足综合征、皮肤瘙痒和失眠，多西他赛组常见治疗相关AEs为脱发、便秘和贫血，未发生非预期的AE。

（四）盐酸安罗替尼治疗SCLC

1.二线治疗后进展或复发的SCLC患者能够从盐酸安罗替尼治疗中获益：ALTER是一项盐酸安罗替尼三线及以上治疗SCLC的随机、双盲和安慰剂对照的多中心Ⅱ期临床试验，结果显示，与安慰剂比较，盐酸安罗替尼单药应用于二线治疗后进展或复发SCLC患者治疗时，患者临床获益显著（表6）。ALTER研究结果显示，与安慰剂组比较，盐酸安罗替尼组患者PFS延长3.4个月（HR=0.19，P＜0.），OS延长2.4个月（HR=0.53，P=0.）。盐酸安罗替尼单药组和安慰剂组≥3级AEs总体发生率为51.85%和43.59%（P=0.），药物相关的≥3级AEs发生率为35.80%和15.38%（P=0.）；常见AE为高血压、食欲下降、疲乏和手足综合征。盐酸安罗替尼可为二线治疗后进展或复发的SCLC患者带来PFS和OS双重获益。另一项前瞻性Ⅱ期临床试验，旨在评估盐酸安罗替尼单药在二线治疗后进展或复发SCLC患者的疗效及安全性，该研究共纳入45例二线治疗后进展或复发的SCLC患者，结果显示，盐酸安罗替尼治疗患者的中位PFS为4.1个月（95%CI为2.5～5.8个月），中位OS为6.1个月（95%CI为2.2～10.0个月），DCR和ORR分别为67%和11%。常见AEs为高血压、食欲下降、疲乏和恶心，并未发现不可预期的AE。这项研究结果与ALTER的研究结果非常相似。这两项研究结果均显示，二线治疗后进展或复发的SCLC患者能够从盐酸安罗替尼单药治疗中获益，且AES发生率低，安全性可控。

2.既往前线放化疗后进展或复发的SCLC患者能够从盐酸安罗替尼治疗中获益：ALTER研究分析了既往前线放化疗患者与盐酸安罗替尼疗效的关系，盐酸安罗替尼组和安慰剂组分别有46例和22例患者接受过前线放化疗，结果显示，与安慰剂比较，盐酸安罗替尼延长患者PFS4.8个月（分别为5.49和0.69个月；HR=0.13，P＜0.），OS延长4.6个月（分别为9.49和4.89个月；HR=0.47，P=0.）。盐酸安罗替尼为既往前线放化疗后进展或复发的SCLC患者带来了PFS和OS双重获益。

3.基线伴脑转移的进展或复发SCLC患者可尝试使用盐酸安罗替尼：ALTER研究的亚组分析结果显示，与安慰剂组比较（安罗替尼组和安慰剂组患者例数分别为22和9例），接受盐酸安罗替尼治疗的三线及以上基线伴脑转移患者获得了与总体人群一致的结果，显著延长了PFS（分别为3.8和0.8个月；HR=0.15，P=0.）和OS（分别为6.1和2.6个月；HR=0.26，P=0.）。盐酸安罗替尼的安全性和耐受性良好，发生率≥20%的AEs主要为食欲减低、体重降低、白细胞计数降低和高甘油三酯血症。

（五）禁忌证

中央型肺鳞癌或具有大咯血风险的患者、重度肝肾功能不全患者、妊娠期以及哺乳期妇女禁用盐酸安罗替尼。

（六）合并用药及饮食注意事项

建议避免与CYP1A2和CYP3A4诱导剂及抑制剂合用：盐酸安罗替尼主要由CYP1A2和CYP3A4/5代谢，CYP3A4/5诱导剂（利福平、利福布丁、利福喷丁、地塞米松、苯妥英和卡马西平或苯巴比妥等）和CYP1A2诱导剂（孟鲁司特、奥美拉唑和莫雷西嗪等）等均可能加快盐酸安罗替尼代谢，降低其血浆浓度。CYP3A4/5强抑制剂（酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素、伏立康唑、泰利霉素、沙奎那韦和利托拉韦等）和CYP1A2强抑制剂（环丙沙星、依诺沙星和氟伏沙明）等则可能减慢盐酸安罗替尼代谢，增加其血浆浓度。

柑橘、杨桃、葡萄柚和葡萄柚汁会影响细胞色素P活性，应避免合用。

二、使用盐酸安罗替尼的安全性管理建议

（一）盐酸安罗替尼不良反应概述

本共识所列不良反应类型主要参照了22项盐酸安罗替尼临床试验中例患者的不良反应发生情况，其中发生率≥10%的不良反应包括高血压、疲乏、手足皮肤反应、高甘油三酯血症、蛋白尿、腹泻、食欲下降、TSH升高、高胆固醇血症和甲状腺功能减退等。盐酸安罗替尼的不良反应多数可通过调整剂量、暂停给药及对症处理得到控制。

（二）剂量调整的一般原则和方法

建议根据盐酸安罗替尼治疗过程中出现不良反应的程度（美国国家癌症研究所常见药物不良反应

分级标准4.0版）和患者治疗获益情况进行延迟给药和（或）剂量调整（表7）。肝功能异常、出血、蛋白尿等不良反应处理参考其相对应的剂量调整原则。

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