柳叶刀子刊肺癌术后EGFRTKI辅

辅助治疗是降低早中期肺癌术后复发和远处转移的重要方式。长久以来，化疗一直是NSCLC术后辅助的标准治疗。然而其疗效已达到平台期，仅提高患者5%的总生存率[1]。由于EGFR-TKIs在晚期NSCLC中取得了巨大成功，其在早期术后辅助治疗中的疗效也在积极探索中。

近期，医院周彩存教授和广州医院何建行教授牵头，探索第一代国产EGFR-TKI埃克替尼用于EGFR突变阳性早期NSCLC术后辅助治疗的EVIDENCE研究，在《柳叶刀·呼吸病学》（LancetRespiratoryMedicine）全文发表。

研究结果显示，术后埃克替尼辅助治疗，能将患者的无病生存期（DFS）从标准化疗的22.1个月提高到47.0个月[2]！这是继ADJUVANT研究，EVAN研究和ADAURA研究后，中国学者在探索EGFR-TKI辅助治疗中做出的又一重要贡献。

论文首页截图

下面就让我们看看EVIDENCE研究的详情吧！

这项研究共在中国29家医院纳入名术后分期II-IIIA期，EGFR19号外显子缺失突变或21号外显子LR突变的NSCLC患者，随机分配至口服埃克替尼2年组和4个周期化疗（长春瑞滨/培美曲塞+顺铂）组，例患者被纳入最终疗效分析。主要研究终点是DFS，次要研究终点是3年无病生存率、总生存率和安全性。

值得注意的是，EVIDENCE研究与ADAURA研究最大的不同体现在：ADAURA研究采用“先化疗后靶向”的模式，即术后可选辅助化疗（约40%患者选择不接受辅助化疗），再随机到奥希替尼组或安慰剂组，而EVIDENCE研究采用的是“辅助靶向vs辅助化疗”的直接头对头比较[3]。

纳入患者基线情况

本次报告的数据中位随访时间达到24.9个月，埃克替尼组名患者中的40名（26%），化疗组名患者中的58名（44%）出现疾病复发或死亡。

在按方案治疗的人群（PP）中，埃克替尼组的中位DFS（47.0个月，95%CI:36.4-未达到）显著优于化疗组（22.1个月，95%CI:16·8-30.4），患者的复发或转移风险相对下降了64%（HR：0.36，95%CI:0.24-0.55，p0.）；埃克替尼组的3年DFS率为63.9%（95%CI:51.8–73.7），也显著高于化疗组的31.7%（95%CI:20.8-43.1）。

在意向治疗人群（ITT）中，埃克替尼组的中位DFS仍为47.0个月（95%CI:36·4-未达到），而化疗组的中位DFS也为22.1个月（95%CI:16.5-29.9），复发转移风险则降低了63%（HR:0.37，95%CI：0.24–0.55，p0·)；埃克替尼组的3年DFS率为63.6%（95%CI:51.9-73.3）也显著高于化疗组的31.7%（95%CI:20.8-43.1)。

遵循方案人群（PP）和意向性人群（ITT）无病生存期的Kaplan-Meier曲线

在大多数亚组中，包括II-IIIA期、T2-T4期和N0-N2期患者等，埃克替尼在无病生存率方面均体现显著优于化疗的明确优势。

亚组分析结果

值得注意的是，脑转移是埃克替尼组最常见的复发部位（7%），而化疗组中最常见的复发部位是局部复发（14%），这可能与一代EGFR-TKI普遍入脑效果不佳有一定关系。

在安全性方面，埃克替尼组的3级及以上不良事件发生率也显著低于化疗组（11%vs61%），埃克替尼组最常见治疗相关不良事件是皮疹（2%），而化疗组最常见的是中性粒细胞减少（41%）、白细胞减少（19%）、呕吐（13%）和恶心（7%）。

该研究结果表明，与化疗相比，埃克替尼辅助治疗可显著改善术后EGFR突变II-IIIA期NSCLC患者的无病生存期，并且具有更好的安全性和耐受性。而埃克替尼显著延长DFS的惊艳结果，也很有可能转化为OS阳性结果。

在ADJUVANT研究中，吉非替尼对比化疗的中位DFS为30.8个月vs19.8个月（HR：0.56，p=0.），3年和5年DFS率分别为：39.6%vs32.5%,22.6%vs23.2%[4,5]；EVAN研究中厄洛替尼对比化疗的3年DFS率为51.4%vs25.0%[6]，因此总体来看，埃克替尼治疗的DFS数据是目前一代EGFR-TKI中最好的。

改善肺癌预后，科学家们一直在努力

然而EGFR-TKI辅助治疗的应用，仍有许多问题需要明确。首先就是用药时长问题，EVIDENCE研究中埃克替尼使用2年，ADAURA研究中奥希替尼使用长达3年，ADJUVANT研究中吉非替尼仅使用1年，各有各的不同。

不同用药时长对疗效的影响是不可忽视的，像乳腺癌中的辅助内分泌治疗，辅助内分泌治疗时间从最开始的3年到5年再到8年，也是逐渐摸索的过程。明确最优的治疗时长，是未来的重点探索方向。

其次是精准筛选患者，区分治疗方案的问题，乳腺癌术后高危人群使用芳香化酶抑制剂，而低危患者可使用他莫昔芬，甚至可不需要辅助化疗。对术后高危的EGFR突变阳性早期NSCLC患者，是否应该优选奥希替尼，而低危患者使用一代EGFR-TKI是不是就够了呢？期待能有更多的循证医学证据来解答这些问题。

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