癌细胞在体内变性肺腺癌靶向治疗耐药后竟

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65岁的王阿姨两年前发现晚期肺癌，肺穿刺活检提示腺癌，基因检测提示EGFR突变，于是开始口服靶向药治疗。然而，一年多之后出现耐药，病灶逐渐增大，到底耐药基因是什么，医生建议重新穿刺活检，取材做基因检测。然而，病理结果令王阿姨非常难以接受，这次的病理结果居然是小细胞肺癌。相比较腺癌，小细胞肺癌恶性程度更高，治疗更加棘手。

大家知道，靶向治疗存在一个最大的问题就是大多数病人口服靶向药一段时间后会出现耐药。小分子靶向药耐药问题一直是临床研究的热点问题。过去对于EGFR突变，一代耐药后服用二代或三代靶向药，三代奥西替尼耐药后没有专门的第四代药物。因为，奥西替尼耐药机制复杂，其中一种耐药机制就是向小细胞肺癌转化。

研究显示，大约3%-10%的患者经靶向治疗耐药后，病理形态会由非小细胞肺癌转化成了小细胞肺癌。由于疾病进展时拒绝或无法进行再次活检，实际转变为小细胞肺癌的几率可能更高。

为何非小细胞肺癌会向小细胞肺癌转化？

目前有两种说法，其一是肿瘤异质性假说，认为本身肿瘤组织中含有少量小细胞肺癌成分，当靶向药把敏感的腺癌细胞杀灭后，小细胞癌成为了优势细胞逐渐增殖。还有一种说法是肿瘤干细胞假说，认为携带敏感基因突变肿瘤细胞的肿瘤干细胞本身具有分化为神经内分泌肿瘤细胞的潜能。在靶向治疗的暴露压力下，更易转化为小细胞肺癌。突变后的小细胞肺癌仍然保留了EGFR阳性突变，但EGFR蛋白表达水平较低，EGFR也处于低扩增的状态，因此使用EGFRTKI靶向药的疗效不佳，这也提示了转化型小细胞肺癌存在其独特的基因学。在大多数转化的小细胞肺癌中发现P53和RB1缺失。并认为，Rb1及TP53的失活可能导致腺癌最终转换为小细胞肺癌。

转化性小细胞肺癌怎么治疗？

对于转化性小细胞肺癌的治疗，版CSCO指南单独进行了推荐，对于转化性SCLC的风险预测，需要检测血清NSE和pro-GRP。治疗分为系统快速进展、局部缓慢进展和系统缓慢进展三类。

系统快速进展的转化性SCLC治疗可参考标准的SCLC化疗方案；

局部缓慢进展的转化性SCLC治疗需要在标准的SCLC化疗方案（或继续原EGFR-TKI）上联合局部治疗；

系统缓慢进展的转化性SCLC治疗也应在标准的SCLC化疗方案的基础上判断是否应继续原EGFR-TKI治疗。