第16届中国肺癌高峰论坛非小细胞肺癌

年3月1日，第16届中国肺癌高峰论坛在广州盛大召开，此次会议由中国临床肿瘤学会和中国抗癌协会肺癌专业委员会主办，中国胸部肿瘤研究协作组、广东省抗癌协会肺癌专业委员会、广东省医学科学院、医院和广东省肺癌研究所承办，美国礼来公司协办。大会期间邀请到医院的方文峰教授、吉医院的崔久嵬教授、广西医院的胡晓桦教授、医院的杨农教授、医院的林根教授就免疫联合治疗的热点问题进行了热烈讨论。

方文峰教授：首先请崔久嵬教授介绍一下目前免疫联合治疗的主要策略及其作用机制。

崔久嵬教授：年年末，有一篇文章对目前开展的PD-1/PD-L1抑制剂联合治疗研究进行了汇总，结果显示，全球共有个关于PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂的研究，其中个是关于免疫联合治疗的研究，由此可见免疫联合治疗的火爆。纵观这些研究，治疗方案采用最多的还是免疫治疗与化疗相联合，其次是免疫治疗与放疗联合，然后是与抗血管生成治疗联合，以及与靶向治疗联合。免疫治疗与化疗联合最常见，也比较成功，美国FDA已批准或NCCN指南推荐的联合方案中，免疫与化疗联合治疗最为明确。

化疗与免疫治疗联合取得较好疗效的原因主要有以下几方面：首先，化疗能够破坏肿瘤细胞，使抗原得到释放。其次，化疗对肿瘤细胞有修饰作用，可使肿瘤细胞免疫原性发生改变，如氟脲嘧啶类药物可使抗原表达增加，紫杉类药物可使肿瘤细胞MHC细分子表达增加，利于抗原形成和T细胞激活。最后，化疗对免疫细胞的功能还有调节作用，如吉西他滨可使MDSC减少，环磷酰胺使Treg细胞减少，这些都会增强免疫功能。

免疫治疗与放疗联合取得较好疗效的机制在于，放疗能促进抗原释放，减少肿瘤负荷，改善肿瘤微环境，改善整个机体的免疫环境。此外，放疗还可使肿瘤细胞表面抗原发生改变，增加对免疫细胞的敏感性，因此免疫治疗联合放疗也会起到增强疗效的作用。

免疫治疗联合抗血管生成治疗中最著名的就是IMpower研究，该研究证实了抗血管生成治疗与免疫治疗联合可增强疗效。血管内皮生长因子（VEGF）有免疫抑制作用，可抑制DC细胞成熟，因此加用贝伐珠单抗后，通过阻断上述环节，促进了DC细胞成熟，从而增强疗效。另外，抗血管生成治疗会使肿瘤微环境血管正常化，利于免疫细胞到达肿瘤微环境，同时肿瘤微环境循环改善后会提高效应细胞活性，除外以上机制，抗血管生成治疗本身具有很好的免疫调节功能。

年研究比较多的还有IDO抑制剂，色氨酸是T细胞代谢所需要，IDO增加后使色氨酸转化为犬尿氨酸，从而抑制了T细胞功能，而IDO抑制剂可以改善T细胞功能，该药与免疫治疗联合的Ⅱ期研究显示出不错的结果，但Ⅲ期研究未达到预期。另一个研究较多的是PARP抑制剂，PARP抑制剂通过活化肿瘤微环境、改善免疫系统来提高PD-1/PD-L1抑制剂的疗效。此外，阿昔替尼和乐伐替尼等抗血管生成的小分子抑制剂与免疫治疗联合，在肾癌和肝癌中取得50%以上的有效率。总之，免疫联合治疗疗效的增加，都有其潜在的机制相对应，免疫联合治疗是近期免疫治疗的发展方向，它既能扩大PD-1/PD-L1抑制剂的应用人群，同时又能增强疗效。

方文峰教授：去年，在免疫联合化疗上取得了诸多研究进展，请崔教授为大家解读一下Keynote的研究结果。

Keynote研究是在Keynote研究基础上进行的，KeynoteⅡ期研究的终点是客观缓解率（ORR），因研究显示了良好的ORR，培美曲塞+铂剂+帕博利珠单抗被美国FDA批准用于治疗晚期非鳞非小细胞肺癌（NSCLC），并被纳入NCCN指南用于临床。Keynote研究是Ⅲ期研究，其目的是为了进一步确认Keynote的结果，主要研究终点为双终点的总生存时间（OS）和无进展生存（PFS），最终结果显示双终点均达到。

Keynote研究结果显示，中位随访10.5个月，单纯化疗组OS为11.3个月，联合治疗组的OS还未达到，1年的OS率两组有明显差别，联合治疗组为69%，单纯化疗组为47%，两组PFS也显示出很大差异，联合治疗组为8.8个月，单纯化疗组仅为4.9个月。次要研究终点主要包括ORR和不良反应，联合治疗组ORR达47.6%，单纯化疗组ORR仅为18.9%，两组也具有明显统计学差异。两组总体不良反应都超过98%，但3～4级不良反应发生率，联合治疗组为67%，单纯化疗组为65%，两组并无明显差异。总之，Keynote研究达到了主要研究终点，并且不良反应基本都在预期中，联合治疗组除了急性肾功能损伤发生率（4.9%）高于单纯化疗组外，其他毒性反应发生率两组相当，因此Keynote研究进一步证明，培美曲塞+铂剂+帕博利珠单抗是非鳞NSCLC的一线治疗选择。

方文峰教授：IMpower研究显示，Atezolizumab联合培美曲塞铂类治疗晚期非鳞非小细胞肺癌疗效很好。您如何看待该联合方案一线治疗晚期非鳞非小细胞肺癌的应用前景？

胡晓桦教授：崔教授对免疫治疗联合其他治疗方式的作用机制做了很好的分析，并解读了Keynote研究结果。IMpower研究间期，中期分析结果同样提示，Atezolizumab联合培美曲塞铂类可加强疗效，改善PFS，但目前该研究OS数据尚未成熟。我个人认为，Atezolizumab联合培美曲塞铂类方案用于晚期非鳞NSCLC一线治疗是万事俱备，一旦IMpower研究能够证实在OS上的获益，那么非鳞NSCLC一线采用Atezolizumab联合培美曲塞铂类方案的治疗方案势必大行其道。

方文峰教授：驱动基因阴性的晚期NSCLC一线治疗可采用帕博利珠单抗单药治疗或与其他药物联合治疗。请胡晓桦教授分享下在个人临床实践中是否会建议患者检测PD-L1的表达水平，又是如何选择治疗的策略。

胡晓桦教授：目前在临床实践中，会对拟行免疫治疗的患者进行PD-L1检测和肿瘤突变负荷（TMB）检测。选择免疫联合治疗还是免疫单药治疗，主要是根据患者的自身状态。如果患者状态好，优先推荐化疗与免疫治疗联合的策略；状态较差的患者，免疫联合治疗副作用较大，会优选单药治疗。当然这其中存在一些矛盾，状态较差的患者从免疫治疗单药中获益的可能性较小。但临床上的确是年纪比较大、状态较差的患者以单药为主，否则会优先考虑联合治疗。

方文峰教授：既往认为驱动基因阳性晚期NSCLC不适合免疫治疗，基于最新的研究结果，请杨农教授谈谈这类患者的免疫治疗选择思路。

杨农教授：驱动基因阳性晚期NSCLC首选TKI治疗，目前存在的问题是这类患者在疾病进展后该如何选择治疗。从现有研究结果看，未加区分的使用PD-1/PD-L1抑制剂并不可行，在二线及后续治疗时，PD-L1低表达患者免疫治疗疗效有限，PD-L1高表达者，有相关研究结果显示有一定的缓解率。因此对于驱动基因阳性患者，应用PD-1/PD-L1抑制剂进行治疗时一定要选择合适的患者和时机，目前看来单药免疫治疗的使用时机应在后线治疗，而且应以PD-L1过表达患者为主。

此外，IMpower研究亚组分析结果显示，EGFR突变患者一线采用Atezolizumab+紫杉醇+卡铂+贝伐珠单抗治疗，其结果倾向于可以使用PD-L1单抗治疗，但是必须与其他治疗方式联合。最后，我们还应注意一些特殊的驱动基因突变，如KRAS突变。现有研究显示，KRAS突变联合P53突变患者采用免疫治疗的缓解率可高达57%，但如果是KRAS突变联合STK11突变，则治疗结果很差。以上就是驱动基因阳性NSCLC患者免疫治疗选择的三个思路。

方文峰教授：免疫治疗超进展常发生于老年或PS状态比较差的患者，请杨农教授谈谈免疫治疗在这些特殊人群的使用。

杨农教授：有关超进展的研究证据目前不是很多。有回顾性研究显示，＞70岁老年患者接受免疫治疗时，90%会出现超进展。我个人在临床实践中并不会因为这个结果而直接拒绝给患者应用免疫治疗，我们首先需要明确患者想要什么，能接受什么？如果患者对生存有很大期望，对毒副反应又有很大的接受度，就可以考虑尝试免疫治疗。现有的证据，真正能够拿出来说的就只有CheckMate研究结果，该研究专门针对年龄＞70岁，EOCG-PS评分为2分的患者进行了分析，结果显示，这部分年龄大、PS状态差的患者与全体患者的免疫治疗总有效率相似，毒副反应也相似。因此，在目前数据不多的现状下，不能武断地放弃免疫治疗，而是要明确患者的期望以及治疗可能带来的结果，然后与患者共同商议是否进行免疫治疗。

方文峰教授：请林根教授介绍一下目前免疫治疗与免疫治疗联合的前景，抗血管生成药物与免疫治疗联合的发展方向。

林根教授：回答这个问题前先要了解一下背景知识，免疫联合免疫治疗，目前数据主要来自PD-1单抗或PD-L1单抗联合CTLA-4单抗的治疗，而免疫治疗联合抗血管生成治疗的研究很多。首先，我们应当承认的事实是，免疫治疗联合免疫治疗或免疫治疗联合抗血管生成治疗，在不同癌种间的疗效存在差别，免疫治疗联合免疫治疗在黑色素瘤的疗效非常好，但在肺癌无论是一线还是后线，亦或是新辅助治疗，其疗效均不令人满意。同样免疫治疗联合抗血管生成治疗在不同瘤种也有不同的疗效，即便是抗血管生成治疗本身也有癌种的差别，有些肿瘤抗血管生成治疗效果很好，如肾癌等，有些肿瘤抗血管生成治疗效果中等，如肺癌。

基于以上介绍，我个人认为，不同癌种对免疫治疗、抗血管生成治疗疗效不同，可能与每个肿瘤的基因组背景不同有关，黑色素瘤与肺癌的免疫逃逸机制可能完全不同，所以导致免疫治疗联合免疫治疗在黑色素瘤能取得较好疗效，而在肺癌则举步维艰，治疗疗效没有显著提高，毒性却大幅升高。所以免疫治疗联合免疫治疗需要区分癌种，不能一概而论。免疫治疗联合抗血管生成治疗也是同样道理，肾癌、肝癌等本身对抗血管生成治疗疗效不错的癌种，免疫治疗联合抗血管生成治疗能够取得非常好的疗效，但目前在肺癌里应用的数据不多，期待有新的数据出现。从基础研究分析，免疫治疗联合抗血管生成治疗有很好的协同关系，因为很多血管生成促进因子本身对免疫有抑制作用，所以两者联合从机制上讲非常合适，但在肺癌还需要更多数据来证实。无论哪种联合治疗，其应用都必须以循证医学证据为支撑。

方文峰教授：最后请林根教授谈谈目前免疫联合治疗临床研究中存在的不足，未来研究中还应该考虑哪些因素。

林根教授：近期的NatureReviewsDrugDiscovery杂志中，有一系列综述对目前免疫治疗的研究现状做了总结，余项免疫治疗临床研究中，超过一半是免疫联合治疗的研究，那么这些联合治疗研究的最大缺陷是什么呢？现有的联合治疗，如免疫治疗联合化疗、免疫治疗联合放疗、免疫治疗联合免疫治疗，以及免疫治疗联合抗血管生成治疗等，很多都是简单地叠加，是在制药公司推动下开展的研究，盲目地一哄而上，这是目前免疫联合治疗研究中存在的最大问题。

未来的临床研究中需要考虑的因素包括两个方面。首先，我个人认为，目前对免疫治疗本质的了解并不深入，实际上每个免疫环节的缺陷都可能导致免疫逃逸，只有对每个环节进行不断地深入研究，才能将免疫治疗进一步深化，例如对抗血管生成治疗了解得深入，产生了针对PD-1/PD-L1和VEGF的二代双抗，疗效在PD-1/PD-L1单抗的基础上更进一步。其次，理解整个免疫逃逸的环节实际上是对生物标记物发现的过程。目前人为地将其分为七个环节，实际上很多环节并不是只有PD-1与PD-L1，TCRT、CAR-T、肿瘤疫苗等都是针对其中的部分环节所做的治疗。所以未来的联合治疗要针对具体的患者，或具体的免疫逃逸步骤并进行打断，这才是联合治疗的核心或者本质要求。总之，联合治疗不仅仅局限于现有手段，需要不同机制的治疗手段联合，这才是未来最可能的发展方向。

小结

方文峰教授：非常感谢四位教授分享了目前免疫联合治疗的研究进展，相信随着临床研究的推进，更多新药联合的进展，各种更好的联合方案会陆续呈现，使更多患者可以接受更好的免疫治疗。

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