CellReports肺癌新药物靶

MemorialSloanKettering（MSK）的研究人员最近遇到了一些有趣的发现，这些发现涉及一种特别具有侵袭性的肺癌亚群，特别是腺癌，这可能导致新的治疗药物靶点。虽然目前约三分之一的肺腺癌患者可以接受靶向治疗，但对于其他三分之二的这类癌症患者，治疗选择较少。在这项新的研究中，研究人员把注意力集中在两种驱动突变上，这两种突变常常同时出现在KEAP1和STK11基因中。

这项新研究的结果最近发表在《CellReports》上的一篇文章中，标题为“ConcurrentMutationsinSTK11andKEAP1PromoteFerroptosisProtectionandSCD1DependenceinLungCancer”。这些肿瘤的特征性分子变化令发现它们的研究人员感到惊讶：它们阻止了一种称为“铁死亡”的细胞死亡。具有这些变化的癌症需要这种阻断才能存活和生长。

铁死亡是一种依赖铁的程序性细胞死亡的类型，在不到十年前就被发现，但它已经成为癌症治疗以及其它疾病药物治疗的重要靶点。铁死亡时机的失败常常导致细胞生长失控。

“我们真的不知道会在这些癌细胞中发现什么样的脆弱性，”研究人员说，“但是我们在这项研究中报告的所有工作都指出了铁死亡是一个关键因素。我们的研究结果表明，靶向某些在铁死亡调节中起作用的蛋白质，可能会为这种癌症带来新的治疗方法。”

MSK研究人员发现，两个名为STK11和KEAP1的基因的改变共同创造了一个环境，在这种环境下，即使肿瘤细胞接收到可能会诱导细胞死亡的信号，它们也能够生长。在超过10％的肺腺癌中发现了这两个基因突变的组合，因此可以成功靶向这种改变的药物将产生有意义的影响。

作者写道：“我们通过在多个LUAD模型中比较单突变体和野生型同基因对应物的共突变体，研究了STK11和KEAP1座标丢失的影响，STK11/KEAP1共突变导致包括SCD和AKR1C1/2/3在内的铁死亡保护基因表达显著升高，并对药物诱导的铁死亡产生抵抗力。CRISPR筛选进一步将SCD（SCD1）指定为STK11/KEAP1共突变体LUAD中的选择性必需成分。SCD1的遗传和药理抑制作用证实了该基因的重要性，并增强了erastin和RSL3诱导铁死亡的作用。”

在目前的研究中，研究小组使用基因编辑工具CRISPR创建了三种类型的细胞：这些细胞中，有些细胞的STK11基因被敲除，有些细胞的KEAP1基因被敲除，还有一些细胞的两种基因都被敲除。然后，研究小组将这三种细胞类型中的每一种分离出来，并在实验室中对它们进行了研究，包括小鼠模型。科学家们通过分析细胞的行为，找出了当STK11和KEAP1丢失时，哪些基因被激活。

研究人员解释说：“肺癌往往是非常异质的，所以如果你不做这些对照实验，就很难分离出一个或一组基因引起的变化。通过创建这些基因敲除，使我们能够真正