国内肺癌药物研发方兴未艾,有望不再ld

国内的临床研发水平也在日益向国际水平“并肩”。

肺癌是中国癌症相关发病率、死亡率均位列第一的恶性肿瘤，且呈现逐年上升的趋势。虽然，我国的临床试验起步晚，但是发展迅速。近年来，越来越多的肺癌临床试验设计取得了突破性的进展。

近期，我们有幸邀医院生物统计室的统计师、上海抗癌协会癌症预防与筛查委员会委员梁斐教授为我们讲解肺癌药物研发的临床试验设计的相关内容。

《医学界》对话梁斐教授

医学界：近10年，中国在肺癌领域上取得了很多成果，均在一定程度上改变了临床实践。您认为我国目前肺癌药物研发的临床试验现状如何？

梁斐教授：在过去二十几年中，我国肺癌药物的临床研发领域发展迅速，尤其是在EGFR通路上取得了突破性进展，例如吉非替尼的IPASS研究、厄洛替尼的OPTIMAL研究、奥希替尼的AURAⅢ研究、FLAURA研究等，中国学者都发挥了关键的作用。可见，中国在国际肺癌药物的临床研发中发挥着重要作用，国内的临床研发水平也在日益向国际水平“并肩”。

早前，在肺癌的治疗上，国内主要采用国外的药物治疗，但受限于患者支付能力、研发能力等多种因素，我国自主研发的药物寥寥可数，只有贝达的埃克替尼是一个亮点。

但是，免疫治疗时代掀起了中国药物研发的浪潮，在国内药企的研发技术进步下、国家的创新政策，以及医保支付制度改革等支撑下，抗癌药物的格局也在逐渐发生变化，例如抗癌药物的种类逐渐丰富，临床研究的发展逐渐向好。目前，已经有恒瑞医药、信达药业、君实生物医药、百济神州及基石药业等药厂公布了一系列的无靶向基因突变的肺鳞癌、非鳞癌的Ⅲ期临床研究阳性结果。

此外，近期，贝达药业也宣布了第二代ALK抑制剂恩莎替尼Ⅲ期的临床阳性结果，还有汉森制药的第三代EGFR抑制剂、和黄制药的cMET抑制剂沃利替尼等均获得了较好临床研究结果。因此，我个人认为在肺癌领域无论是制药、研究者发起的临床研究、还是国内药厂发起的临床研究，都处在一个方兴未艾的时代。

医学界：中国的肺癌临床研究为肺癌治疗贡献了不少力量，请您介绍一下目前国内抗肺癌新药的早期临床试验设计和最新进展。

梁斐教授：早期临床实验设计是药物进入人体试验的第一步，基本上涵盖了Ⅰ期、Ⅱ期的临床研究，纳入小样本患者初步评估药物的安全性和疗效。经典的Ⅰ期临床研究采用“3+3”剂量爬坡设计，但是存在较为明显的缺点。

首先，无法根据实际情况调整给药剂量，造成了很多患者暴露在无效的低剂量下以及各种资源的浪费。其次，由于预设的剂量增加过于迅速，而药物在人体内的毒理作用尚不清楚，可能会产生威胁生命的毒副作用。

因此现在国内很多的Ⅰ期临床研究逐渐采用改良的“3+3”剂量爬坡设计、连续重评估方法（CRM）、基于贝叶斯最优区间确定设计药物的最大耐受剂量等临床试验设计来替代传统的“3+3”剂量爬坡设计，伞式试验、篮式试验等新型研究设计也逐渐被国内药厂所采用。国内药厂通过采用这些临床试验设计研发免疫抑制剂，大大加快了药物的研发速度。

医学界：我国临床研究起步晚、整体水平与发达国家差距还十分明显，根据您多年的经验，您认为目前中国抗肺癌临床研究最大的挑战是什么？应如何开展更高质量的临床研究？

梁斐教授：近二十几年，通过参与、主导国内或国际的一些大型Ⅲ期临床研究，我国已经培养了一批优秀的临床医生和国际知名的首席研究员（PI），例如吴一龙教授、周彩存教授、陆舜教授等。

但是，目前我国的药物研发、药物设计均处在一个“fast-follow”阶段（跟随状态），非常基础的原创药、新靶点和新机制的突破性进展均较少，成为制约我国成为肺癌研发大国的最关键因素。此外，目前我国的很多药厂发起的Ⅲ期临床研究局限于国内，国际多中心的大型的Ⅲ期临床研究的成功案例也非常少，从而制约了我国的创新药物走向国际。

我认为设计高水平的临床研究离不开PI、临床医生、生物统计师、临床试验（CRO）公司和药厂等多方面的沟通合作。对于研究者发起的临床研究，我认为密切