陈良安为何吸烟者肺癌对常规抗癌药物不敏感

推荐语

在所有肿瘤中，肺癌死亡率位列全球第一。中国肺癌患病情形更为严峻。而肺癌也是疗效最差的肿瘤之一。

吸烟不仅对肺癌的发生、发展有影响，对肺癌的治疗也加大了难度。吸烟与非吸烟肺癌患者的突变基因不同，吸烟者肺癌的EGFR基因突变率降低，KRAS基因突变率增高，导致对常规抗癌药物不敏感，给临床医生的治疗带来了很大的困难和挑战。

现将陈良安教授在CACP上，深入浅出的解析与《呼吸界》同仁分享。

吸烟者肺癌为何令医生困扰？

1

肺癌是死亡率最高的恶性肿瘤

在所有的肿瘤中，肺癌死亡率位列全球第一，无论东方国家，还是西方国家。而且在所有肿瘤中，肺癌是疗效最差的肿瘤之一。吸烟不仅对肺癌的发生、发展有影响，对肺癌的治疗也有很大的影响。

美国肺癌发病率位列所有肿瘤发病率第二，死亡率位列所有肿瘤死亡率第一[1]。

图1.美国年肺癌预计发病率（按性别）：位列第二

图2.美国年肺癌预计死亡率（按性别）：位列第一

预计美国年共有约15万人死于肺癌，~年美国每,男性或女性的癌症死亡人数，控烟前呈上升趋势，控烟后癌症死亡人数呈明显下降趋势（红色曲线）。

图3.美国~年每，男性或女性的死亡人数

中国的肺癌患病情形更为严峻，年中国的肺癌新发.3万人，死亡.2万人[2]。

图4.中国年肺癌新发和死亡人数

但同美国相比，中国肺癌死亡率没有明显下降[2]。图5中2~年无论男性还是女性肺癌死亡率曲线较平缓。

图5.中国2~年男或女每,万人癌症死亡人数

2

吸烟的流行病学数据

目前有超过11亿人吸烟；每年有超过万人因吸烟死亡；平均每6秒就有一人因吸烟死去；89万人因吸入二手烟死亡。

中国是吸烟人口最多的国家，同时是世界上最大的烟草生产国和消费国。

年卫生部发布中国吸烟危害健康报告，我国吸烟人口大于3亿、受二手烟危害人群7.6亿、因吸烟死亡人群达万、10/13亿，几乎大多数中国人受吸烟困扰！

吸烟的流行病学数据[3][4][5][6][7]

图6.全国5次吸烟现况调查结果

3

吸烟是引发肺癌的首要危险因素

权威性经典研究：

英国科学家Doll和Hill关于肺癌死亡率与烟草消费相关性研究，发现：

1、肺癌死亡率与烟草消费量密切相关；

2、病例组患者重度吸烟比例明显高于对照组；

3、吸烟者发生肺癌的风险是非吸烟者的13倍，吸烟量越高，风险越大。

图7.英国科学家Doll和Hill的研究

图8.英国科学家Doll和Hill的研究

22篇病例-对照研究：

结果均提示，吸烟是肺癌的重要危险因素[8]（图9）。

图9.22篇病例对照研究结果

实验研究表明：

1、香烟烟雾可诱导小鼠产生肺部肿瘤[9][10]（图10、图11）

图10.香烟烟雾诱导小鼠产生肺部肿瘤

图11.香烟烟雾可诱导小鼠肺部出现各种病理性改变

2、尼古丁对小鼠体内肿瘤的影响[11]

图12.尼古丁可刺激小鼠体内肿瘤生长

4

吸烟引起肺癌的机制

香烟烟雾中含有4余种化学物质，其中多种物质致癌[12]（图13）。

图13.香烟烟雾化学致癌物质

具体机制：气道上皮「损伤」学说，烟雾引起气道-支气管-小支气管-肺泡上皮损伤样改变，逐渐向癌前病变转变[13]（图14）。

图14.气道上皮「损伤」学说

尼古丁能促进血管再生[14]（图15）

图15.加入尼古丁后血管再生

吸烟致肺癌机制及遗传易感因素[15]（图16）

图16.吸烟导致肺癌的主要机制

吸烟肺癌患者的驱动基因改变，吸烟者以KRAS基因突变为主，EGFR基因突变降低，进而导致吸烟者对EGFR抗癌药物不敏感[16]（见图17）。

图17.吸烟肺癌患者驱动基因

综合个流行病学研究结果：吸烟肺癌患者肿瘤组织中EGFR基因突变频率低于非吸烟肺癌患者[17]（图18）。

图18.吸烟与非吸烟肺癌基因突变的个流行病学研究结果

ALK基因突变非吸烟者＞吸烟者[17]（图19）

图19.吸烟与非吸烟肺癌ALK基因突变

KRAS基因突变吸烟者＞非吸烟者[17]（图20）

图20.吸烟与非吸烟肺癌KRAS基因突变

中国吸烟者肺癌与非吸烟者肺癌的比较：吸烟者肺癌＞非吸烟者肺癌[18]（图21）

图21.中国吸烟者肺癌与非吸烟者肺癌比较

5

吸烟者肺癌的临床特征

人口学特征，吸烟者以男性为主，45岁以上患者比例更高[19]（图22）。

图22.吸烟者肺癌与非吸烟者肺癌的性别、年龄特征

吸烟者肺癌病理类型特征：大部分为鳞癌和小细胞肺癌，吸烟量越大，鳞癌和小细胞癌的比例越高[20]。

图23.吸烟者肺癌病理类型特征

图24.吸烟者肺癌在不同年龄、性别中不同的病理表现

吸烟者肺癌的临床特征：多为中央型肺癌常见症状；常合并慢性阻塞性肺疾病和肺气肿（图25）。

图25.吸烟者肺癌的临床特征

吸烟者肺癌的影像学特点：以中央型肺癌为主，出现大气道阻塞、阻塞性肺不张、阻塞性肺气肿或者上腔静脉压迫综合征（图26）。

图26.吸烟者肺癌的影像学特点

6

吸烟对肺癌治疗的影响

吸烟对抗肿瘤药物的影响：吸烟通过诱导细胞色素酶P改变肺癌治疗药物的新陈代谢，加速了药物的药代动力学，产生了更高的药物清除率和更低的药物毒性[21]（图27）。

图27.吸烟对抗肿瘤药物的影响

吸烟对NSCLC患者术后辅助化疗的影响，吸烟指数大于10包年NSCLC患者术后辅助化疗不能提高总生存率OS值，相反从不吸烟或吸烟指数≤10包年NSCLC患者术后辅助化疗能提高总生存率OS值[22]。

图28.吸烟指数10包年以上与以下及不吸烟肺癌的生存曲线

戒烟对局限期SCLC同步放化疗的影响：生存曲线延长[23]。

图29.戒烟对局限期SCLC同步放化疗的影响

吸烟与EGFR-TKIs疗效：

1、吸烟患者较从不吸烟患者的PFS和OS更差[24]。

图30.吸烟与EGFR-TKIs的疗效

2、吸烟是EGFR-TKIs疗效的重要影响因素，吸烟患者的EGFR突变频率显著低于从不吸烟患者；吸烟患者的KRAS突变频率显著高于从不吸烟患者；而EGFR和KRAS突变是EGFR-TKIs疗效的重要预测因子[25]（图31）。

图31.吸烟与EGFR-TKIs的疗效

吸烟指数与EGFR、KRAS突变频率相关性[25]（图32）

图32.吸烟指数与EGFR、KRAS突变频率相关性

吸烟诱导EGFR-TKI耐药机制：包括氧化、磷酸化、甲基化等信号通路导致耐药[26][27][28][29]。

图33.吸烟诱导RGFR-TKI耐药

图34.吸烟诱导EGFR-TKI耐药机制

图35.尼古丁诱导EGFR-TKI耐药机制

尼古丁抑制EGFR-TKI的作用可能通过nicotinicacetylcholinereceptors（烟碱性乙酰胆碱受体，nAchRs）介导。

图36.吸烟诱导EGFR-TKI的耐药机制图

图37.吸烟诱导EGFR-TKI耐药机制

吸烟对肺癌患者治疗的影响：对免疫治疗反应优于化疗[30]？

图38.吸烟对肺癌患者治疗的影响

吸烟的肺癌患者预后最差[31]

图39.吸烟的肺癌患者预后

吸烟患者生存时间OS更短[32][33]

图40.吸烟患者生存曲线OS

吸烟量越大的患者生存时间越短[34]

图41.不同吸烟量的生存曲线图

7

控烟是肺癌防治的最好措施

患癌前戒烟，随着戒烟时间延长，患肺癌风险逐渐降低[35]

图42.患癌前戒烟的患肺癌风险率

患癌后戒烟，能延长肺癌患者的总生存期[36]

图43.患癌后戒烟的曲线图

近年来全球控烟取得长足进步，烟草控制力度明显增高。

图44.~年五年烟草控制措施

我国对烟草使用监管尚有欠缺。

图45.全球控烟有成效国家

全球性控烟策略：烟盒警示标语、吸烟风险广告、禁止烟草广告、增收烟草税，推进控烟措施！

参考文献（可上下滑动浏览）

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专家介绍

陈良安

医院全军呼吸病研究所所长，医院肺癌与呼吸病介入诊疗中心主任，中华医学会呼吸病分会副主委，中国医师协会呼吸分会副会长，中华医学会内科学分会候任主委，全军呼吸病专业委员会主任委员，北京医学会呼吸分会候任主委。

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