AKT信号通路中蛋白质失衡可诱导癌症

利兹大学和得克萨斯大学M.D.安德森癌症中心的研究者Timsah等在一项关于卵巢癌的研究中报告，Plcγ1与Grb2这两种蛋白可竞争性地与细胞壁结合受体FGFR2相结合。当Plcγ1占优势时，可触发Akt信号通路，并导致不可控的细胞增殖。Grb2蛋白的丢失可导致原发肿瘤附近生长出多发瘤，提示蛋白质表达失衡在肿瘤转移过程充当着一定的作用。相对于Plcγ1和FGFR2，Grb2表达水平较高的患者预后显著优于Plcγ1表达水平较高的患者。（Oncogene.年7月27日在线版）

目前，基因变异被认为是大多数癌症的主要原因。然而，Timsah等的研究表明，即使仅仅只有蛋白质表达失衡也可导癌症。此研究还表明，蛋白质表达失衡是强有力的预测工具，可用于预测患者对化疗的反应性以及癌症是否有转移的风险。这一发现也为探究新的治疗方式打下了基础——即衡量并预防蛋白失衡的风险。

通讯作者Ladbury教授认为，人类基因组测序已然成为人类的一项巨大投资。虽然人类总认为：如果人们知道了所有相关的遗传信息就可以预测罹患癌症的风险，并最终可以基于精准医学这一途径开发新的治疗方式，但此研究表明，仅仅进行基因筛查是不够的。

1Akt信号通路

该研究团队专注于“Akt信号通路”的研究，此通路可驱动癌症形成及转移。

正常情况下，细胞通过细胞壁结合受体（此研究中专指FGFR2）接收外界信号。接收此信号刺激后，在细胞内受体被“开启”，从而募集信号蛋白并激活Akt信号通路，进而促进细胞的增殖。在某些癌细胞中，此通路永远处于“开启”状态。一种传统的癌症诊断方式即是寻找此类经遗传修饰过的受体（或者是其所募集的蛋白），该受体负责保持细胞蛋白通路处于开启状态。

2受体结合及癌细胞的增殖

Timsah教授表示，不同蛋白质与受体结合的竞争作用会引发癌症，这一研究结果出乎大家所料。该研究还发现：当细胞内Grb2蛋白被耗尽时，FGFR2更易于与Plcy1结合，并导致癌症不受控制地进行增殖；而当Grb2的含量增加时，这一效应又可被扭转，并且FGFR2可恢复到正常的活性。研究人员认为，在正常情况下，两种蛋白可公平竞争。Plcy1与受体结合这一过程保证细胞管家蛋白正常执行功能，但当蛋白质失衡时，Plcy1会失控并导致肿瘤的形成。此外，研究人员还通过小鼠模型研究发现，Grb2的损耗导致原发肿瘤附近生长出多发瘤，这表明蛋白质分布的不平衡性在肿瘤转移过程发挥了作用。

3蛋白质可作为生物标志物

最后，研究者检测了Grb2和Plcγ1之间的失衡是否能预测卵巢癌患者的疾病进展。研究者检测了患者的这两种蛋白在肿瘤组织中的表达水平。结果显示，相对于Plcγ1和FGFR2，Grb2表达水平较高的患者预后显著优于Plcγ1表达水平较高的患者。统计学数据显示，40%的拥有有利平衡（Grb2蛋白水平高）的患者在标本采集7年后仍能存活，而Plcγ1和FGFR2高水平的患者在这一时间段内的生存率不到10%。

Ladbury教授认为：“从患者的角度来说，这项研究为患者找到了有用的生物标志物。此研究可为临床医生提供‘哪些患者可以从治疗中获益，哪些患者不获益’等信息。从治疗的角度来说，这种蛋白之间的相互作用可以是一个很好的治疗靶点。例如，我们可试图靶向Plcγ1，避免其在细胞中表达过剩。”

以往研究认为基因突变是癌症发生的根源。有研究指出某些癌症的发生并未找到基因层面的原因。此研究揭示，细胞膜受体在不激活的情况下也能导致细胞内的信号通路开启，非基因层次的异常也是导致许多患者患癌的重要原因。研究者目前正与利兹大学的临床医生合作，探讨这种蛋白失衡在其他癌种是否也有作用。另外，研究者也在探寻除FGFR2之外，其他细胞膜受体是否也能在没有激活的情况下开启致癌信号通路。

（编译陈宝清审校卢铀）

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