从臭名昭著到药企竞相布局,KRAS靶

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近日，加科思药业的JAB-片获得CDE突破性治疗药物认定，用于治疗既往接受过至少一种系统性治疗（至多不超过三线治疗）的携带KRASG12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。突破性治疗的认定将有助于药品上市的加速审评、注册及加快患者提早获得药物。

JAB-是加科思自主研发的一种强效、不可逆的KRASG12C变构抑制剂，通过共价结合于KRASG12C的12位突变的半胱氨酸残基上，使KRASG12C锁定在非活化状态，从而阻断KRAS依赖的信号转导，抑制肿瘤细胞的增殖，并诱导细胞凋亡。

JAB-基本信息（部分）

图片来源：药融云全球药物研发数据库

JAB-可作为单药用于治疗带有KRASG12C突变的非小细胞肺癌、结直肠癌等实体瘤，与SHP2i、EGFRi、PD-1单抗联合用药，有望实现更优疗效，以及克服继发性耐药。目前，其针对晚期实体瘤患者的多项I/II期临床试验已在中国、美国及欧洲多国启动，包括作为一线疗法单药治疗STK11共突变非小细胞肺癌，以及与SHP2抑制剂、抗PD-1单克隆抗体及西妥昔单抗联合用药。

JAB-不同适应症研发现状

图片来源：药融云全球药物研发数据库一、KRAS靶点——曾被认为是“不可成药的靶点”

随着靶向药物研发成为市场主流，像PD-1/PD-L1、VEGF、TNFα、HER2、EGFR、CD20等不少热门靶点逐渐被攻克成药。靶向药物由于其毒副作用小、特异性高等优势，对于治疗肿瘤有显著疗效，被医学界誉为最有希望“攻克”癌症的药物。

但KRAS曾是最“臭名昭著”的靶点之一，被认为是“不可成药”的#癌症#靶点。KRAS是RAS超蛋白家族成员之一，RAS是最早被发现的人类致癌基因，目前已知的RAS家族有HRAS、KRAS和NRAS“三兄弟”。

KRAS靶点通路图

图片来源：药融云靶点格局数据库

KRAS基因对人类癌症影响很大，大约有0%的癌症患者都存在KRAS突变，其中包括90%的胰腺癌，50%的结肠癌和25%的肺癌。在非小细胞肺癌中，KRAS基因突变占20～0%，多存在于肺腺癌中，肺鳞癌中比较罕见。

然而在KRAS突变类型中，G12C突变最常见，约占所有KRAS突变的44％，最常见的癌种是非小细胞肺癌，占14％，其次是大肠腺癌占~4%，胰腺癌占2％，全球每年超过10万人确诊为KRASG12C突变。

尽管KRAS突变是第一个在实体瘤中被发现的驱动突变，但由于该靶点的极端难以成药性，因此，近40年来针对该靶点临床上难以有突破性的治疗手段，一直被认为是“不可成药的”。

但随着近两年众多新药的问世，比如安进公司的AMG-（Sotorasib）、米拉蒂公司的MRTX-(Adagrasib)等，打破了KRAS靶点不可成药的魔咒，40年无药可医的“铁树”终于“开了花”，自此打破了KRAS“无药可用”的困境，成为了KRAS治疗的里程碑。

sotorasib上市时间轴

图片来源：药融云全球药物研发数据库二、国内KRAS靶点在研药物

除了国外的抗癌新药，国内也有众多的KRAS抑制剂取得了重大进展，据药融云全球药物研发数据库显示，目前国内共有0个KRAS靶向药物在研项目，涉及到的本土制药企业包括君实生物、亚盛药业、再鼎医药、贝达药业、信达生物、泽璟生物等20余家，大部分在研项目均处于临床前开发阶段。

其中，进度最快的是信达生物的GF-，目前正处于III期临床阶段；处于II期临床阶段的有加科思的JAB-、济煜医药的JMKX-、泽璟生物的ZG-、信诺维医药的XNW-、益方生物的D-；贝达药业的BPI-、璎黎药业的YL-等正处于I期临床阶段；君实生物的JS-处于申报临床阶段。

国内KRAS靶点在研药物（部分）

图片来源：药融云全球药物研发数据库

目前国内KRAS靶点在研药物开发的适应症主要为晚期实体瘤，有14个在研项目，其次是癌症，有12个在研项目，然后就是大肠癌、非小细胞肺癌、胰腺肿瘤、转移性结直肠癌等。

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