肺癌治疗突破第四代EGFR抑制剂即将亮
2025/1/13 来源:本站原创 浏览次数:次年5月一位71岁的患者被发现患有晚期中分化肺腺癌。在使用卡铂、紫杉烷类药物和吉西他滨治疗后病情仍在恶化。年8月,患者对吉非替尼单药治疗有临床和放射学反应。在完全缓解24个月后,病情恶化,对吉非替尼产生耐药。
EGFR突变是我国非小细胞肺癌患者中最常见的驱动基因突变,靶向药物的发展,是人类与肿瘤斗争史上一个重要的里程碑。吉非替尼作为第一代EGFR靶向药,能够针对非小细胞肺癌中的表皮生长因子受体(EGFR)进行选择性的抑制作用,从而阻止肿瘤细胞信号通路得以正常运转并停止癌细胞分裂。然而靶向药都会不可避免的产生耐药性,那么患者对于新药的期待就愈加强烈,迫切需要新型药物的研发以满足治疗需求。
在这样的背景下,第四代EGFR抑制剂应运而生,并在靶向治疗领域展现出了极大的潜力和独特性。
BBT-
BBT-是一种新型的口服第四代EGFRTKI,旨在以纳摩尔浓度选择性和非共价抑制三突变EGFR19Del/TM/CS和LR/TM/CS。对于EGFR抑制剂治疗后进展的、尤其是奥希替尼治疗后发生EGFRCS三重耐药突变的患者,具有令人期待的治疗潜力。
年世界肺癌大会(WCLC)报道的I期临床研究(NCT0483)纳入既往接受过至少一种EGFR靶向药治疗的EGFR突变患者,并进行影像学检测,每6周进行一次Guardant液体活检。入组患者每天口服一次BBT-,剂量从20mg到mg不等,直至病情进展或无法耐受毒性。根据此前公布的初步报告,使用毫克剂量的BBT-进行治疗,一名患者达到了临床缓解,肿瘤缩小了51%;在剂量下,一名患者肿瘤缩小了30%。
典型案例
一名52岁女性患者自年4月起接受吉非替尼、厄洛替尼和奥西替尼治疗IV期肺腺癌。诊断时发现EGFR19Del,随后也检测到TM。她被纳入I期试验(剂量递增期),并被分配到BBT-320mg每日一次的队列。ctDNA分析显示EGFRE_ADel/TM/CS的三突变克隆。
治疗6周后,CT扫描证实非目标病变(左胸腔积液和左肺上叶实变),而ctDNA分析发现等位基因频率值是稳定的。第12周的CT扫描显示进一步改善,研究者的反应评估表明疾病状态稳定,独立的中央放射学审查员根据实体瘤反应评估标准(RECIST)v.1.1标准确认自第一次随访以来部分反应(左肺纵隔淋巴结目标病变缩小)。
BLU-
BLU-是一种选择性的、有效的EGFR酪氨酸激酶抑制剂,具有抗EGFR激活突变与TM和CS耐药突变的活性。它对野生型EGFR和脱靶激酶具有高度选择性,突出了其实现耐受组合的潜力。
SYMPHONY研究(NCT)结果显示在奥希替尼耐药的人群中显示出振奋人心的疗效。截至年1月6日,名患者接受了BLU-单药治疗,当剂量≥mg/d时,48%的患者肿瘤缩小,包括部分缓解(PR)。
BLU-
BLU-是由Blueprint开发的一种高选择性、强效的EGFR酪氨酸激酶抑制剂,具有对抗EGFR激活突变和CS耐药突变的活性。它可以抑制LR活化突变或19外显子缺失突变伴有获得性CS突变,而这些突变是阿斯利康EGFRTM抑制剂奥希替尼常见的靶向耐药突变。在临床前研究中显示了显著的中枢神经系统(CNS)渗透能力。
年4月,再鼎医药合作伙伴BlueprintMedicines在美国癌症研究协会(AACR)年会上公布了BLU-的临床前数据。该数据显示,BLU-和BLU-在EGFRLR驱动伴有或不伴有靶内耐药突变的NSCLC肿瘤模型中具有强效的抗肿瘤活性,支持两药联合在一线和二线EGFR驱动的NSCLC中的研究。
年9月,中国国家药监局药品审评中心(CDE)