小细胞肺癌内科治疗的策略有哪些

2017-7-30 来源：本站原创浏览次数：次

医脉通导读

小细胞肺癌（smallcelllungcancer，SCLC）占肺癌总数的10%～15%，属于支气管肺神经内分泌癌，其发病与吸烟密切相关。

SCLC倍增时间短，增殖指数高，早期易发生转移，未接受治疗的患者常在2～4个月内死亡，尽管初治患者对化疗较敏感，但很容易产生耐药性和复发，且对二线化疗药物相对不敏感，预后较差。确诊时30%～40%的患者处于局限期，60%～70%的患者处于广泛期。

SCLC的综合治疗涉及化疗、放疗、手术等多种手段，近年来广大学者在抗肿瘤新药、靶向治疗、免疫治疗方面也做了积极的探索，医脉通整理的本篇文章重点侧重于小细胞肺癌的内科治疗策略，主要内容摘自《小细胞肺癌内科治疗的回顾与展望》，详情如下：

SCLC的化疗

一线化疗

环磷酰胺是第一个临床研究证实可以在肺癌（包括SCLC和非小细胞肺癌）患者中带来显著生存获益的细胞毒性药物，后续一系列研究发现：蒽环类药物、长春碱类药物、依托泊苷、替尼泊苷、异环磷酰胺、顺铂、卡铂等细胞毒性药物治疗SCLC有效。在这些细胞毒性药物单药治疗SCLC的临床研究中，鬼臼毒素类（依托泊苷和替尼泊苷）的有效率较高。

维持治疗

由于多数SCLC患者在初治有效后很快复发，研究者对其维持治疗进行了一系列探索。研究者先后尝试用拓扑替康、依托泊苷、伊立替康等细胞毒性药物以及贝伐单抗、伊马替尼、坦西莫司等靶向药物做维持治疗，遗憾的是均未取得理想效果。

近期一项荟萃分析纳入21项关于SCLC维持治疗的临床研究，入组例患者，结果显示，维持治疗未能显著延长无进展生存期和总生存期。但是近期一项II期临床研究发现，舒尼替尼维持治疗可以给患者带来明显的无进展生存期获益，具体内容将在SCLC的靶向治疗部分讨论。

复发/进展后治疗

目前，对于一线化疗后复发或进展的SCLC尚无标准治疗方案。数项临床研究发现，初始治疗的疗效和应答时间是后续治疗效果的预测指标。

通常认为一线接受含铂方案治疗结束3个月以内复发或进展者提示铂类耐药；3个月内未复发或进展的患者提示铂类敏感，再次使用含铂的联合化疗方案或许能够带来获益；6个月以上复发或进展的患者可以再次使用初始治疗方案。

在复发的SCLC患者二线化疗中，尽管含铂的联合化疗方案疗效优于单药方案，但联合化疗所产生的毒副作用可能会导致患者在生存期上并无明显获益。

SCLC的靶向治疗

随着对肺癌发生、发展和转移过程中分子生物学、分子病理学研究的深入，研究者发现了一系列驱动性基因突变，尤其是在非小细胞肺癌领域，针对突变靶点的特异性靶向药物不断出现，极大地提高了有效率，延长了患者生存期，改善了生活质量。但在SCLC领域的研究却相对滞后，一直未能发现相关的驱动性突变基因。

抗血管生成治疗

临床研究巳经证实，在非小细胞肺癌的治疗中，化疗联合贝伐单抗可以给患者带来生存获益。但是在SCLC的治疗中，抗血管生成治疗药物的疗效仍存在争议。

E、SALUTE和CALGB研究结果均显示，贝伐单抗一线化疗广泛期SCLC可改善无进展生存期，但不能改善总生存期；关于贝伐单抗二线化疗广泛期SCLC的一系列临床研究表明，化疗联合贝伐单抗有延长无进展生存期的趋势。

也有临床研究将抗血管生成药物如AZD、索拉菲尼、沙利度胺、重组人血管内皮抑制素注射液联合化疗作为一线/二线或维持化疗方案治疗SCLC，但均没有带来明显获益。

针对肿瘤干细胞的靶向治疗

年Kim等从小鼠非小细胞肺癌模型中分离出气管肺泡干细胞（BASCs），之后陆续有文献报道在肺腺癌、SCLC细胞株中发现干细胞。进一步的基础研究发现，多数肿瘤干细胞表面表达CD33抗原，以此来确定肿瘤组织的干细胞群。

Levina等分离H和A肺癌细胞系中具有自我更新和分化潜能的干细胞群，进行干细胞选择性培养，发现细胞表面持续表达CD33，同时组织中c-kit和其配体干细胞因子（SCF）表达明显增高；后分别将肿瘤干细胞分别暴露于SCF抗体和伊马替尼，发现其增殖受到明显抑制；研究者推测：化疗后动员肿瘤干细胞增殖分化，而这种动员效应部分是依赖于SCF/c-kit的过表达，从而激活下游相关的信号传导通路。

其他靶向治疗

既往针对SCLC靶向治疗的临床研究药物还包括基质金属蛋白酶抑制剂marimastat、抗胰岛素样生长因子1受体（IGF-1R）的单克隆抗体IMC-A12、多药耐药逆转剂biricodar、法尼基转化酶抑制剂tipifarnib、抗B细胞淋巴瘤因子2（Bcl-2）反义寡核苷酸药物oblimersen、抗CD56单克隆抗体huN-DM1等，但均未取得阳性研究结果。

SCLC的免疫治疗

近年来，随着对肿瘤相关免疫反应及免疫逃避机制认识的加深，新的免疫治疗药物如程序性死亡分子1及其配体（PD-1/PD-L1）和CTAL-4抑制剂等不断问世，在黑色素瘤、非小细胞肺癌等治疗中取得了较好的疗效。

一项II期临床研究入组了例初治广泛期SCLC患者，接受卡铂/紫杉醇联合伊匹单抗治疗的患者较对照组延长了中位生存期（12.9月比9.9月，HR=0.64，P=0.03）。其他还有多项关于PD-1抑制剂，PD-1抑制剂联合CTAL-4抑制剂等治疗SCLC的临床研究正在进行中。

随着研究者们对SCLC治疗临床经验的积累和对肿瘤分子生物学认识的加深，SCLC临床治疗日趋规范，但近年来缺乏突破性进展，一线化疗缓解后较短时间内复发，总生存期未见明显延长。SCLC的分子病理机制尚待进一步明确，以期寻找驱动性的基因突变，研发出更加有效的治疗药物。