1120ALK重排晚期非小细胞肺癌的

整理：YANG

来源：肿瘤资讯

从PROFILE到PROFILE，中国专家与患者参与了克唑替尼所有重要的I期-III期临床研究，间变性淋巴瘤激酶（ALK）酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）治疗在ALK重排的晚期NSCLC患者中可获得非常理想的疗效，但耐药在所不免，本文就ALK重排晚期NSCLC患者的全程管理作一概括，以期对临床有所提示。

一、背景

ALK融合基因发生于3%-7%的NSCLC患者，临床上常见于不吸烟的年轻腺癌患者，通常与EGFR或KRAS突变的发生互相排斥。一代ALK抑制剂克唑替尼，应用于ALK重排、ROS1重排、MET扩增和MET外显子14跳跃突变的NSCLC患者。然而，克唑替尼一线PFS是10.2月-11.1月，约40%患者发生耐药时以CNS进展为主，表明克唑替尼对颅内病灶控制欠佳，并促使了第二、三代ALK抑制剂的发展与超越：Alectinib及Ceritinib已得到FDA批准的，而二代Brigatinib及三代lorlatinib正处于临床研究阶段。ALK-TKI耐药机理则较复杂，守门基因突变是常见的耐药机制，LM突变是克唑替尼常见耐药基因，且二代TKI可克服，然而二代TKI则会因GA突变的产生而发生耐药，lorlatinb（PF-）则对GA显示较好的疗效。

二、一线用药：克唑替尼

克唑替尼（Crizotinib）是由辉瑞公司研制的抑制Met/ALK/ROS的ATP竞争性的多靶点蛋白激酶抑制剂。一系列3期RCT研究包括PROFILE，PROFILE，PROFILE已有充足证据表明1，克唑替尼在ALK重排NSCLC一线及二线治疗中均优于化疗治疗，无进展生存期得到显著延长。克唑替尼是肿瘤药物研发史上最快速的药物之一，研发，年在美国上市后引起轰动。而年6月发布的《中国间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性非小细胞肺癌诊断专家共识》、《中国表皮生长因子受体基因突变和间变性淋巴瘤激酶融合基因阳性非小细胞肺癌诊断治疗指南》（、版）推荐，目前针对ALK融合基因检测常用的方法主要有3种：荧光原位杂交（FISH）、基于聚合酶链反应（PCR）扩增基础上的技术和针对融合蛋白表达的免疫组织化学法（IHC）。年06月12日FDA批准VentanaALK(克隆号：D5F3)伴随诊断（VentanaIHC）检测可作为ALK诊断的重要方法之一。

三、克唑替尼耐药机制

克唑替尼的应用显著改善了ALK重排NSCLC患者预后，ORR达60%，PFS达8个月-10个月，总生存期显著延长。尽管患者的获益明显，但这部分患者往往在1-2年内出现对克唑替尼耐药，且CNS复发进展较为常见。而克唑替尼耐药机制非常复杂，已经发现的耐药机制有以下几种（见图一）［2］：

1、继发性耐药突变ALK重排患者出现继发性耐药，28-49%归因于ALK继发性耐药突变。继发耐药的患者存在数种ALK激酶区突变，包括：LM、LR、GR、GA、Tins、SY、CY、FC和DN等。数量上微占优势的是LM，它是一种类似于TM的看家基因。ALK融合基因拷贝数扩增首次是在ALK+细胞系出现对克唑替尼耐药时发现的，随后在对克唑替尼耐药的ALK+NSCLC患者标本中也发现了拷贝数增加，约占6-16%。

2、驱动基因转换当使用克唑替尼阻断ALK通路时，肿瘤细胞会通过激活其他信号通路，取代肿瘤细胞对ALK及其下游信号的依赖，导致克唑替尼耐药。最为常见的是EGFR突变或磷酸化（30-35%）、c-KIT扩增（10%）及KRAS及其他基因突变（5%）。

3、肿瘤异质性NSCLC是基因和细胞异质性最大的肿瘤之一。对于NSCLC患者而言，约5%耐药机理未明，异质性可能是解释之一。

四、克服耐药：与肿瘤克隆进化的斗争

1、现实世界的选择

从EGFR-TKI耐药的全程管理中，很多患者即使RECIST评估进展，但仍能从TKI的继续治疗中获益。局部进展患者，局部治疗的同时，继续使用TKI能取得较长的二次PFS。在ALK阳性患者，年AnnualofOncology的一篇回顾性分析提示，RECIST评估进展后的ALK阳性患者，继续使用克唑替尼能带来生存的获益，其中继续服药组OS为29.6个月优于停药组。当然，进展后继续服药能获益不等于所有患者不加选择的一味继续服药，临床医生应该根据患者耐药模式及再活检基因状态进行综合评估，筛选出可能会从继续服药中获益的患者，同时也要密切监控疾病的进程。

赵琼教授在CSCO分享了ALK阳性NSCLC患者长期生存的挑战：克唑替尼耐药后的治疗结局分析。治疗耐药后的治疗策略包括以下3种：继续克唑替尼或加局部治疗；换二代TKI；改为化疗。同时赵教授对三种模型PFS分析，首次进展后，使用化疗的PFS约为5.5-7.3个月。二代ALK抑制剂约为6.9个月。而继续克唑替尼±局部治疗的PFS为4.5个月，二次进展后，再使用二代ALK抑制剂或化疗，可使患者预估的PFS达到20.9-22.7个月，然而在中国大陆现实世界中的选择是克唑替尼耐药后，继续克唑替尼，后续化疗！（部分患者可通过临床研究获得新一代TKI）

图二：克唑替尼耐药后治疗模式

图三：克唑替尼耐药后不同治疗的结局分析

2、理想世界的选择

ALK抑制的耐药，是肿瘤克隆演变的动态过程。全程管理过程，进展时再活检，根据耐药机制确定治疗策略非常关键。这就必须提到年NEnglJMed报道的成功个案3：52岁女性ALK阳性NSCLC一线使用克唑替尼达18个月。腹部淋巴结新病灶，再活检提示ALKCY，改用ceritinib治疗，5周后新发多个肝部病灶。改Hp90抑制剂（AUY）无效。改卡铂联合培美曲塞治疗，缓解6个月。再次使用克唑替尼治疗无疗效。进入lorlatinib的I期研究，疾病缓解持续8月；肝部病灶恶化后，行肝部病灶活检（第3次活检），示CY-LF双突变，且两者突变频率相似，提示这两个突变发生在同一等位基因上，即发生在同一细胞内。而克唑替尼可能抑制这种复杂突变。患者再次使用克唑替尼治疗，肿瘤缓解迅速，缓解长达6个月。进一步对ALK突变进行细胞学和生化特征分析，验证了克唑替尼和certinib对CY的耐药，lorlatinib对LF的耐药，克唑替尼对LF的敏感，及LF与克唑替尼结合亲和力的增加，抵消了CY激酶的活性增加，使得双突变对克唑替尼恢复了敏感。（治疗过程及ALK动态变化见图4、5）

图四case报道ALK重排患者治疗选择

图五case报道ALK重排患者治疗过程再活检ALK基因动态变化

理想世界中，克唑替尼耐药后的ALK基因融合患者，可以选用二代ALK基因抑制剂，如色瑞替尼、艾乐替尼、Brigatinib(AP)及三代Lorlatinib（PF-）。究竟哪一个位点应选用哪种二代抑制剂，建议再活检，并根据基因状态（所谓的“守门基因突变”是指耐药位点还是产生在ALK基因上）选择相应的TKI，可参考图6总结，但需要更多的证据支持。

图六ALK-TKI耐药突变药物敏感性分析

3、新一代ALK-TKI疗效分析

ceritinib，LDK

色瑞替尼是二代ALK-TKI，在体内试验中可通过血脑屏障，且在克唑替尼耐药患者中仍具有临床疗效。发表在年lancetoncology的I期临床研究（ASCEND-1）4，结果提示ceritinib在曾接受过克唑替尼的ALK重排患者，可获得持续性的全身缓解及颅内病灶控制，83名未经ALK-抑制剂治疗的患者中，ORR达72%，名已接受过ALK-抑制剂治疗的患者中，ORR为56%。未经ALK抑制剂治疗组的中位缓解持续时间为17个月，ALK抑制剂经治组为8.3个月。未经ALK抑制剂治疗组的中位PFS为18.4个月，ALK抑制剂经治疗组为6.9个月。ceritinib在ALK重排患者，即使是一代TKI进展，仍能获得持续性的全身缓解及颅内病灶控制。一项确认性的2期临床试验正在进行中，评估ceritinib在治疗脑或脑膜转移的ALK重排NSCLC患者中的疗效。ceritinib的获得性耐药机制，目前认为包括基因突变、致癌旁路及药代动力学逃逸等，这与克唑替尼和Alectinib获得性耐药机制较为相似。

Alectinib

Alectinib，CH是二代ALK-TKI，可透过血脑屏障，拥有极好的的CNS渗透性，其对ALK的抑制作用高于克唑替尼约5倍，且可抑制大多数克唑替尼耐药的ALK突变。年JCO的II期临床研究结果5，经一线TKI治疗的ALK重排患者应用Alectinib，ORR为50%，中位缓解持续时间是11.2月。备受







































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