ICI治疗晚期非小细胞肺癌的研究现状及发

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前言

免疫检查点抑制剂(ICI)的使用已成为癌症治疗领域最具前景的方法之一。与靶向肿瘤细胞的现有疗法(如化疗、放疗或靶向治疗)不同，ICI可直接恢复由肿瘤介导的耗竭的宿主抗肿瘤免疫应答。在已确定的多种免疫调节剂中，导致慢性感染和肿瘤中广泛的研究。靶向PD‐1或PD‐L1的阻断抗体已批准用于治疗各种晚期癌症，包括非小细胞肺癌(NSCLC)。目前已成为NSCLC的标准治疗手段，最初用于二线治疗，然后到一线治疗，在晚期NSCLC，与化疗或放疗相比，PD‐1/PD‐L1阻断治疗无论单药和联合治疗均明显提高了持久缓解率并延长了长期生存时间，而且不良反应很少。然而，对于进一步的临床应用却存在大量挑战，例如，仅有小部分群体受益，存在原发性和获得性耐药，缺乏预测和预后生物标志物，以及存在治疗相关不良反应。

PD-1/PD-L1抑制剂在免疫治疗中的作用机制

活化的T细胞是机体免疫系统的主要效应细胞，通过T细胞受体（TCR）识别APC呈递的主要组织相容性复合物分子而抑制和杀伤肿瘤细胞。PD‐1主要表达在活化的T细胞上，通过与PD‐1配体PD‐L1和PD‐L2结合，起到抑制T细胞活化的作用。与PD-L1和PD-L2结合后，PD-1被蛋白质酪氨酸激酶Lck磷酸化，导致酪氨酸磷酸酶Shp2的募集和CD28的去磷酸化，进而抑制TCR/CD28信号和随后的T细胞激活信号。PD-1配体PD-L1在多种正常组织和恶性细胞上表达。当暴露于INF-γ和局部活化T细胞释放的其他细胞因子时，PD-L1在肿瘤细胞上的表达上调，导致肿瘤细胞对T细胞免疫产生抵抗，尤其是在肿瘤微环境（TME）中。长期暴露于TME中的肿瘤抗原后，浸润在TME中的T细胞（称为TILs）会耗竭，具有PD-1高表达和低抗肿瘤功能的特点。因此，阻断PD-1/PD-L1相互作用的抗体在很大程度上挽救了这些耗尽的T细胞的功能，并提高了抗肿瘤免疫能力。由于PD-1在Tregs上的高表达，在抗肿瘤免疫中发挥抑制作用，PD-1/PD-L相互作用的中断可以通过削弱Tregs的抑制活性来释放抗肿瘤反应。除此之外，还可通过抗肿瘤T细胞的自然杀伤作用增强T细胞的免疫功能。

PD-1/PD-L1抑制剂二线治疗晚期NSCLC

肺癌是中国乃至全世界癌症死亡的主要原因。尽管有手术切除、放疗、铂类化疗和靶向治疗等治疗手段，但目前治疗的总体疗效仍然非常有限，非小细胞肺癌的5年生存率约为17.4%，占肺癌病例的80%-85%。因此，迫切需要更多毒性小、疗效好的临床治疗方法。FDA已经批准了几种靶向PD-1或PD-L1的ICIs用于晚期NSCLC的临床治疗，在临床实践中显示出显著的疗效。

Nivolumab是一种人源性抗PD-1单克隆抗体，是第一种用于晚期NSCLC二线治疗的PD-1/PD-L阻断剂。已经进行了一系列国际、开放标签、随机III期临床试验。CheckMate临床试验的结果表明，与多西他赛相比，nivolumab显著提高了晚期鳞状细胞癌患者的总体生存率（OS）、总有效率（ORR）和无进展生存率（PFS），其安全性可接受，如治疗相关的不良事件（TRAEs）和死亡率。在非鳞状非小细胞肺癌中，尽管平均PFSnivolumab未强于多西他赛（nivolumab为2.3个月，而多西他赛为4.2个月），但根据CheckMate试验的结果，nivolumab治疗的患者的OS和ORR显著改善。因此，Nivolumab成为FDA于年批准用于转移性NSCLC治疗的首个针对PD-1/PD-L1的ICI。

另外重要的是，对这两项研究的综合分析显示，与多西他赛相比，nivolumab具有长期的临床效益和良好的耐受性。在鳞状非小细胞肺癌nivolumab的2年OS率为23%，而多西他赛为8%，在非鳞状非小细胞肺癌nivolumab为29%，多西他赛为16%。同样，II/III期临床试验研究KEYNOTE的结果表明，与多西他赛相比，另一种抗PD-1抗体pembrolizumab显著改善晚期NSCLC患者的OS、PFS和ORR，这些患者在肿瘤细胞中PD-L1表达≥50%（表1）。此外，以PD-L1为靶点的ICIs在治疗晚期NSCLC方面也有显著的优势。在II期（POPLAR）和III期（OAK）临床试验中，与多西他赛治疗相比，atezolizumab（人源化抗PD-L1单克隆抗体）显著延长了已经过其它治疗的晚期NSCLC患者的OS，具有良好的安全性。

表1：ICI二线治疗NSCLC的临床试验结果

总的来说，这些结果表明，与化疗相比，靶向PD-1和PD-L1的ICIs显著提高了晚期NSCLC患者的临床疗效，具有良好的安全性，这使得抗PD-1和PD-L1治疗抗体成为晚期NSCLC患者二线治疗的新选择。

PD-1/PD-L1抑制剂一线治疗晚期NSCLC

基于二线治疗良好的结果，PD-1/PD-L1阻断剂作为一线治疗晚期非小细胞肺癌的临床疗效也进行了研究。KEYNOTEIII期试验的结果表明，与化疗相比，在肿瘤细胞中PD-L1表达≥50%的患者中，pembrolizumab可显著改善OS、PFS和ORR（表2）。年，FDA根据这些数据批准pembrolizumab作为转移性NSCLC患者一线单药治疗。最近，来自KEYNOTEIII期试验的结果表明，即使PD-L1在肿瘤细胞中表达≥1%，使用pembrolizumab治疗的患者的OS也有显著改善，这表明有更多的患者可能受益于pembrolizumab的治疗。

表2：ICI一线治疗NSCLC的临床试验结果

而nivolumab尽管具有良好的安全性，但是在CheckMate的临床试验中，对之前未治疗的IV期患者或至少5%肿瘤细胞表达PD-L1的复发患者，相比化疗，中位OS（14.4个月vs13.2个月）和PFS（4.2个月vs5.9个月）并没有改善。即使在PD-L1阳性率高的患者中（PD-L1在肿瘤细胞中的表达率≥50%），nivolumab治疗与化疗相比也没有差异。这些研究中对肿瘤突变负担（TMB）的回顾性分析表明，高TMB（≥个错义突变）患者在使用nivolumab治疗时有较高的ORR（47%对28%）和更长的中位PFS（9.7个月对5.8个月）。然而，无论TMB级别如何，两组的OS都是相似的。患者特征的差异，如PD-L1阳性率、性别比或TMB，可能会导致PD-1抑制剂不同疗效相互矛盾的治疗结果。nivolumab作为晚期非小细胞肺癌一线治疗的应用，还需要更多的支持性数据。与pembrolizumab相似，在二期试验（BIRCH）中，atezolizumab在晚期非小细胞肺癌患者中也获得了较高的ORR（19%）和良好的耐受性。因此，atezolizumab作为非小细胞肺癌一线治疗的疗效将通过招募更多的患者在III期试验（INPOWER）中进行测试。

尽管针对PD-1和PD-L1的ICIs在一线治疗试验中已被证明对晚期NSCLC有显著的益处，但仍有一定数量的患者对该疗法没有反应。为了提高有效率，PD-1或PD-L1阻断剂与其他治疗方法（如化疗、靶向治疗和其他ICI）的联合应用进行了研究，并在一线治疗中显示出显著的改善。例如，在KEYNOTEII期研究中，pembrolizumab联合化疗的ORR（55%）明显高于单独化疗（29%），即使在PD-L1表达水平低于1%的患者也同样（57%对13%）。3级或4级TRAEs的发生率在联合治疗中为39%，在化疗中为26%，这显示了联合治疗可耐受的安全性。考虑到联合治疗的有效性和安全性，pembrolizumab联合化疗作为转移性非鳞状细胞肺癌患者的一线治疗正在加速审批过程中。在其它的三期研究中，pembrolizumab联合化疗在非鳞状细胞肺癌和鳞状非小细胞肺癌中均显示出较高的有效率。

此外，在INPOWER的III期试验中，与单纯化疗相比，atezolizumab联合化疗的中位PFS有所增加（6.3个月vs.5.6个月）。在INPOWER的III期试验中，与贝伐单抗（一种血管内皮生长因子抑制剂）和化疗相结合，无论PD-L1表达和EGFR或ALK突变如何，atezolizumab均可显著改善转移性非鳞状细胞肺癌患者的PFS、OS和ORR。

另外，针对两个或两个以上免疫检查点分子的ICIs结合在临床实践中也会产生协同反应。在CheckMateIII期研究中，nivolumab和抗CTLA-4抗体ipilimumab的组合在不同阶段通过不同的机制调节免疫反应，与高TMB的晚期非小细胞肺癌化疗相比，显示出更长的PFS（7.2个月vs.5.5个月），更高的ORR（45.3%对26.9%），和可比的安全性。在Ib期试验中，durvalumab（抗PD-L1抗体）和tremelimumab（抗CTLA-4抗体）的联合应用已在例晚期或转移性NSCLC患者中以剂量递增的方式进行评估。无论PD-L1表达情况如何，durvalumab（每2周或4周一次10-20mg/kg）联合tremelimumab（1mg/kg）治疗的ORR为23%。然而，在名患者中，36%有TRAEs，28%因严重TRAEs而停止治疗，其中3例死亡与治疗有关。durvalumab和tremelimumab联合应用与铂类化疗的安全性和临床活性评估仍在进行中。

PD-1/PD-L1抑制剂三线治疗晚期NSCLC

BIRCHII期试验对名晚期NSCLC患者同时进行一线、二线和三线治疗时atezolizumab的临床疗效进行了研究。一线、二线和三线队列的OS中位数分别为23.5、15.5和13.2个月。三线（2.8个月，18%）和二线（2.8个月，19%）队列的PFS和ORR中位数具有可比性。这些结果表明了atezolizumab在晚期非小细胞肺癌患者的三线治疗中的疗效。在另一个II期试验（ATLANTIC）中，durvalumab对EGFR和ALK阳性且PD-L1表达≥25%肿瘤细胞的NSCLC患者的ORR为12.2%，低于EGFR和ALK阴性患者（16.4%）或肿瘤细胞PD-L1表达≥90%的患者（30.9%）。由于这一阶段的临床试验有限，PD-1/PD-L1阻断疗法的疗效可能需要更多的III期试验。

PD-1/PD-L1抑制剂作为新辅助和巩固治疗晚期NSCLC

在未经治疗和可切除的早期（I、II或IIIA期）NSCLC患者中，nivolumab治疗几乎没有副作用（任何级别的TRAE发生率为23%；3级或更高级别的TRAE发生率为4.5%），并且在45%的切除肿瘤中发生了治疗的病理反应，证明新辅助剂在早期非小细胞肺癌中具有良好的安全性和可行性。在晚期非小细胞肺癌中，以铂为基础的双重化疗与放疗是标准化的治疗策略。然而，它的疗效仍然很差。PACIFIC是一项III期试验，旨在比较durvalumab作为巩固治疗和安慰剂治疗在两个或两个以上以铂为基础的放化疗周期后没有疾病进展的3级NSCLC患者的疗效。结果表明，接受durvalumab治疗的患者的中位OS（23.2个月vs14.6个月）、PFS（16.8个月vs5.6个月）和ORR（28.4%vs16.0%）均显著改善。在接受durvalumab治疗的患者中，有29.9%的患者发生3级或4级不良事件，而安慰剂组为26.1%，显示了良好的安全性。这些结果提示，在标准治疗后，durvalumab可能成为3级非小细胞肺癌有效的辅助治疗药物。此外，抗PD-1/PD-L1疗法也正在3级NSCLC的新辅助和巩固环境中进行研究，这可能为3级NSCLC的治疗提供选择。

PD-1/PD-L1抑制剂治疗晚期NSCLC在中国的研究现状

肺癌是我国最常见的癌症，也是导致癌症死亡的主要原因，临床疗效有待提高。自年12月以来，PD-1/PD-L1抑制剂针对晚期NSCLC的注册临床试验已经启动。CheckMate是一项nivolumab治疗晚期或转移性非小细胞肺癌患者的随机、开放标签、国际多中心三期试验，患者经历了铂类双重化疗失败。这是国内首次对非小细胞肺癌PD-1/PD-L1抑制剂的研究。CheckMate的结果表明，与多西他赛相比，nivolumab显著改善了无EGFR或ALK突变的晚期NSCLC患者的OS、ORR和安全性。CheckMate中nivolumab的疗效与CheckMate和CheckMate的疗效相当，表明中国非小细胞肺癌患者同样受益于nivolumab治疗。因此，nivolumab于年6月15日获得中国食品药品监督管理局（CFDA）批准，作为无EGFR或ALK突变的晚期NSCLC的二线治疗药物，并于年8月28日成为中国首个商业化ICI。

目前，国内已经开展了几项PD-1/PD-L1抑制剂的临床试验，以研究其临床疗效。基于中国药品试验注册网站(