关于NSCLC小分子靶向药的竞争格局及上

我国著名白癜风专家 https://myyk.familydoctor.com.cn/2831/content_927366.html
今天简单说说抗肿瘤药物中的小分子激酶抑制剂（TKI）。靶向药物是指被赋予了靶向能力的药物或其制剂，能够比较精准地将抗肿瘤药物富集到病灶对应的靶点，以达到精准治疗的目的，减少药物对其他健康细胞的毒副作用。癌症病人会根据肿瘤的扩散阶段来采取相对应的治疗方式，一般是手术、放疗/化疗、靶向治疗和免疫治疗等。目前全球最重要的两种靶向治疗药物分别是小分子激酶抑制剂和单克隆抗体。今天五七先介绍小分子络氨酸激酶抑制剂（TKI）中针对EGFR靶点的小分子靶向药。

医药类上市公司，大多最青睐研发抗肿瘤药物，毕竟癌症治疗市场足够大。

全球肿瘤发病率与死亡率居首位的是——肺癌，据统计，我国每年肺癌的新发患者人数约73万人，患者5年生存率约20%。

年中国针对肺癌的EGFR-TKI药物市场规模为65.2亿元，预计年将达到.7亿元，期间的复合年增长率为22.9%。

肺癌一般分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌，其中非小细胞肺癌（NSCLC）约占80%，而NSCLC中45%~50%又由人体的EGFR基因发生阳性突变而成。

因此针对EGFR这个基因靶点开发靶向药物，最具市场潜力。

一般医生对肿瘤患者设计治疗方案，会先经过病理分型和分子分型确定驱动基因的靶点以及阳性突变或阴性突变后，才会再根据病人的实际情况设计治疗与用药方案。

而肿瘤基因靶点的精准检测，相比于病理科病理切片诊断肿瘤而言，方便快捷许多，所以肿瘤精准检测试剂领域，五七非常看好A股的肿瘤检测伴随诊断龙头公司——艾德生物（），和在港交所上市的国内唯一获得肠癌早筛的试剂批文的公司——诺辉健康-B（）。

截至目前，全球已经获批上市的EGFR-TKI靶向药物，根据药物迭代的顺序，有如下三代：

通用名/厂家/商品名/国内上市时间/（病人自费/月）特点/适应症一代

吉非替尼（阿斯利康/易瑞沙/年/.3元）

厄洛替尼（罗氏制药/特罗凯/年/元）

吉非替尼（国产仿制药约10家/.3元）

厄洛替尼（国产仿制药约6家/元）

埃克替尼（贝达药业/凯美纳/年/元）

半衰期短、与EGFR靶点可逆结合、易产生耐药性、不具备突变选择性、副作用大；

二代

阿法替尼（勃林格殷格翰/吉泰瑞/年/元）

达可替尼（辉瑞制药/多泽润/年/元）

阿法替尼（国产仿制药约6家/元）

半衰期长、与EGFR、HER2、HER4靶点不可逆结合、不易产生耐药性、不具备突变选择性、副作用大三代

奥希替尼（阿斯利康/泰瑞沙/年/元）

阿美替尼（豪森药业/阿美乐/年/元）

伏美替尼（艾力斯/艾弗沙/年/待定）

半衰期长、不易产生耐药性、与靶点结合不可逆、具备突变选择性、副作用小

（备注：1、医保全是乙类医保，各地报销比例不一样，统一按照自费30%的比例计算。2、豪森药业是港股瀚森制药（）的子公司；）

一代EGFR靶向药

吉非替尼：是一种选择性表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂，该酶通常表达于上皮来源的实体瘤。对于EGFR酪氨酸激酶活性的抑制可妨碍肿瘤的生长，转移和血管生成，并增加肿瘤细胞的凋亡。

适应症：适用于治疗既往接受过化学治疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)。既往化学治疗主要是指铂剂和多西紫杉醇治疗。

厄洛替尼：作用机理同吉非替尼。

适应症：两个或两个以上化疗方案失败的局部晚期或转移的非小细胞肺癌的三线治疗。用于胰腺癌，与吉西他滨联用是适用于有局部晚期，不能切除或转移性胰腺癌患者的一线治疗。

埃克替尼：作用机理同吉非替尼。

适应症：①单药适用于治疗表皮生长因子受体（EGFR）基因具有敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的一线治疗；②单药可试用于治疗既往接受过至少一个化疗方案失败后的局部晚期或转移性非小细胞肺癌，既往化疗主要是指以铂类为基础的联合化疗。

在一线治疗晚期NSCLC患者上，厄洛替尼较吉非替尼有一定优势。

在晚期NSCLC的吉非替尼和厄洛替尼的多中心逆溯型研究中，个患者入组，其中厄洛替尼组人，吉非替尼组人。

厄洛替尼吉非替尼疾病控制率DCR65.8%58.9%无进展生存期PFS4.6月3.6月总生存期OS10.7月9.6月

血药浓度与药效的关系呈线性相关，随着血药浓度增加，药效也逐渐增强。

厄洛替尼在每日口服mg时有最高血浆浓度，而mg厄洛替尼与mg吉非替尼或mg埃克替尼有相同药物动力学。

厄洛替尼诱导能力最强，疗效作用更好。

在埃克替尼vs吉非替尼III期临床双盲对照试验（ICOGEN）中埃克替尼与吉非替尼疗效相似，但埃克替尼在不良反应上优于吉非替尼。

但整体来说，一代EGFR-TKI靶向药物吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼的疗效区别并不是很大，因此对于病人的治疗方案，除了考虑病人基因突变的特异性之外，还要考虑病人的经济承受能力。

吉非替尼在全球上市时间最早，各国仿制药的研发速度也快，在我们国内是最早进行国家集中采购的靶向药之一。

吉非替尼年在我国上市，截至目前，除了原研易瑞沙外，国产有正大天晴、恒瑞医药（276）等10家企业的吉非替尼获批上市。

因此在年9月的国内4+7集采扩围中，齐鲁制药、正大天晴及阿斯利康3家企业的吉非替尼分别以元、元、元中选，品规为mg/10片/盒，患者用药为1片/天，国家乙类医保。

以原研吉非替尼易瑞沙在湖南为例，患者自付比例为30%，则患者自付金额约为.3元/月。如果患者使用的是更便宜的仿制药齐鲁制药的伊瑞可，则自付金额约为.3元/月，比原研还要便宜55%。

厄洛替尼年在我国上市，截至目前，国内除了原研特罗凯，国产有豪森药业、信立泰（）等六家企业的厄洛替尼获批上市。

但由于国内六家企业的批文在年~年才陆续获批，因此到年6月药品国家第五批集采结束，厄洛替尼尚未进入集采，预计将进入第六批集采名单。

原研罗氏特罗凯现价元/盒，品规mg/7片/盒，患者用药为1片/天，国家乙类医保。

以特罗凯在湖南为例，患者自付比例为30%，则患者自付金额约为元/月。

但截至今日，国内上海创诺制药mg/7片/盒品规的厄洛替尼仿制药，在贵州最新挂网价格为元，即假设患者在贵州的自付比例仍为30%，那么患者自付金额约为元/月，与原研相比便宜了64%，但因为还没有进行集采，因此与齐鲁制药的吉非替尼相比，仍然贵了%，由此可见国家医保局组织的药品集中采购，对于百姓来说，意义有多大。

埃克替尼是我国贝达药业（）年在国内获批的首个具有自主知识产权的1类抗癌新药，由于还在专利保护内，埃克替尼在国内没有仿制药对手。

埃克替尼吉非替尼疾病控制率DCR59%61%无进展生存期PFS6.6月5.3月总生存期OS13.3月13.9月

年通过医保目录谈判，埃克替尼降价50%，现价元/盒，品规mg×21片/盒，患者用药为3片/天，国家乙类医保。

由于埃克替尼国内暂时没有仿制药的竞争压力，因此贝达药业的凯美纳的定价主要采取盯住罗氏制药特罗凯的政策，价格只比特罗凯低20元/盒，假设患者自付比例为30%，即患者自付金额约为元/月。

但预计第六批集采后，厄洛替尼集采价格会趋近于吉非替尼集采价格，以目前易瑞沙目前元的集采价格做参考，特罗凯的降价空间可以高达60%，届时埃克替尼不得不在价格上进行跟随。

而根据贝达药业年上半年财务数据显示，贝达药业年上半年11.55亿元收入中，凯美纳（埃克替尼）贡献了10.8亿元，销售占比为93.5%，若年厄洛替尼开始集采，则可能将对贝达药业（）未来两三年的业绩形成较大的利空。

二代EGFR靶向药

阿法替尼：与吉非替尼相比，阿法替尼属于多靶点激酶抑制剂，其作用于EGFR的同时，也不可逆转地抑制HER2。

适应症：1.具有表皮生长因子受体(EGFR)基因敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)，既往未接受过EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗。2.含铂化疗期间或化疗后疾病进展的局部晚期或转移性鳞状组织学类型的非小细胞肺癌(NSCLC)

阿法替尼吉非替尼无进展生存期PFS11个月10.9个月总生存期OS27.9个月24.5个月客观缓解率ORR70%56%

阿法替尼年在我国获批上市，截止目前，除了原研勃林格殷格翰获批外，国内还有齐鲁制药、豪森药业等六家企业的阿法替尼仿制药获批上市。

但由于国内六家企业的批文在年~年才陆续获批，因此到年6月药品国家第五批集采结束，阿法替尼尚未进入集采，但由于获批的国内仿制药已经达到三家，满足集采条件，预计将进入第六批或第七批集采名单。

原研勃林格殷格翰的吉泰瑞年经过医保谈判降价了35%进入了国家乙类医保，40mg/7片/盒的品规海南挂网价为元/盒，折合为元/片，患者用药为1片/天，海南乙类医保报销比例为90%，则患者自付金额为元/月。

而齐鲁制药的阿法替尼仿制药瑞菲乐同期在海南的挂网价为元/40mg/片，患者月自付金额为元/月，比吉泰瑞便宜了17%。

由于国产六家阿法替尼仿制药批文获批时间还不久，激烈的竞争还未开始，目前齐鲁制药利用其获批的先发优势与强大的市场推广能力，在比原研吉泰瑞价格略低的基础上快速在各省药品阳关采购中推广以抢占市场，也就是说在第六次或第七次国采中，一旦阿法替尼进入集采，各厂家为了集采，阿法替尼降价的空间还有很大。

达可替尼：是一种口服激酶抑制剂，能够不可逆地抑制EGFR蛋白（包括EGFR/HER1，HER2和HER4）以及特定的EGFR激活突变（包括外显子19缺失或外显子21LR取代突变）的活性。在临床前研究中，达可替尼显示出抗肿瘤活性以及对EGFR和HER2自磷酸化以及肿瘤生长的剂量依赖性抑制作用。

适应症：单药用于表皮生长因子受体（EGFR）19号外显子缺失突变或21号外显子LR置换突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗。

达可替尼吉非替尼无进展生存期PFS14.7个月9.2个月总生存期OS37.1个月27.7个月客观缓解率ORR75%72%

达可替尼年在我国获批上市，因为在专利保护期内，截止目前，全球未有仿制药上市。

达可替尼目前有15mg、30mg、45mg三种规格，治疗指南推荐剂量为45mg/日。达可替尼在我国的定价为.元/15mg，按照推荐剂量服用，则每日的费用为元，月花费为1.万元，年费用为20.37万元。

由于达可替尼国内外暂时没有仿制药上市，达可替尼暂时也没有通过我国的医保谈判而降价纳入医保，因此高昂的药费将使得病人难以长期服用达可替尼。

令人高兴的是，经过与辉瑞的多次沟通，年1月12日，中华慈善总会公布了《关于多泽润患者援助项目方案调整的通知》，辉瑞针对EGFR突变阳性晚期非小细胞肺癌启动了“多泽润患者援助项目”，采用首次援助“4+N（12个月）”方案，即使用4盒（15mg*30粒/盒）达可替尼后，患者可得到1年的免费赠药；在后续治疗时采用“4+X”方案，即到了12个月患者使用达可替尼仍有效时，患者可再买4盒药获得一年赠药。不过自费期和援助期患者累计接受多泽润药品治疗时间最多不超过48个月。

赠药的方案，相当于病人在4年多的时间内，每年的费用为2.26万元，摊薄到每月为元/月，大幅降低了病人的经济压力。

考虑到达可替尼作为二代EGFR靶向药，在PFS与OS指标方面与吉非替尼相比具有显著的临床增益，大幅提高了患者的生存时间，而且据说达可替尼与同为二代靶向药的阿法替尼相比，具有较强的血脑屏障穿透力，对于NSCLC后期大概率会脑转移的预防和治疗具有积极意义。

由于赠药的方案，在达可替尼尚未进入医保降价与报销阶段，达可替尼在一二代EGFR靶向药的竞争中，可能将在经济条件较高的病患中抢占较好的市场份额。

二代EGFR靶向药

奥希替尼：第三代EGFR靶向药，是不可逆的第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂，可同时抑制EGFR敏感突变和EGFR-TM耐药突变，与第一代和第二代EGFR-TKIs相比，其穿透血脑屏障的能力更强，对合并中枢神经系统转移的患者具有很好的疗效。

适应症：适用于既往经表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检测确认存在EGFRTM突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞性肺癌(NSCLC)成人患者的治疗。

奥希替尼吉非替尼无进展生存期PFS18.9个月10.2个月总生存期OS38.6个月31.8个月客观缓解率ORR80%76%

阿斯利康的奥希替尼（泰瑞沙）从年5月开始临床试验，从一开始临床表现就非常优异，随后仅凭I期临床研究结果，在年4月就被FDA授予“突破性疗法”，从而在全球加速了I/III临床试验并成功获批上市。

泰瑞沙于年在我国获批上市，9个月内贡献超过5亿元收入，年被纳入国家医保，年3月新医保谈判价格执行，医保支付价格降为为元/盒（原价位/盒，80mg/30片，每天一片），降价幅度达到63.5%，假设病人自费比例30%，则病人自费为元/月。

由于奥希替尼在国内的化合物专利CN将于年7月25日到期，

年5月12日，CDE