1287非小细胞肺癌中HER2扩增的
2017-8-3 来源：本站原创 浏览次数：次编译：默然
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《年第3版非小细胞肺癌NCCN指南》中明确指出进行EGFR、ALK、ROS-1、MET、RET、HER2、BRAF、KRAS基因的检测，并提示了相关的用药信息。ERBB2(HER2)作为非小细胞肺癌的主要驱动之一，主要靶向药物为阿法替尼和曲妥珠单抗，对埃罗替尼和吉非替尼耐药，临床用药比较明确。而HER2基因扩增的临床用药却不是很明确。为了给临床用药提供指导，小编整理了非小细胞肺癌与HER2扩增相关的临床试验。
1.背景知识
ERBB2(HER2)基因编码受体酪氨酸激酶HER2，属于人类表皮生长因子受体家族（HER）,该家族都是跨膜受体酪氨酸激酶，HER2能与HER家族其它成员配体结合形成二聚体,具有家族之中最强的激酶催化活性。HER2基因扩增会导致自身形成同源二聚体，而不依赖配体结合。HER2受体二聚化会诱导自身磷酸化并激活许多信号通路，包括细胞生存相关的PI3K/AKT/mTOR信号通路以及促进细胞增殖的Ras/Raf/MAPK信号通路，从而促进细胞恶性转化。
HER2基因扩增在乳腺癌中非常常见,大概有20%的乳腺癌会有HER2基因扩增。在多种肿瘤中，包含乳腺癌，胃食管交界癌，食管鳞状细胞癌，胃癌等，HER2基因扩增与肿瘤预后差相关[PMID:，，，，]。肺癌中HER2基因的变异主要是基因插入和缺失。有文献指出HER2过表达的非小细胞肺癌和小细胞肺癌预后更差，而HER2扩增与非小细胞肺癌的预后无关[PMID:]。
FDA批准曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、拉帕替尼适用于HER2阳性乳腺癌的治疗，批准T-DM1用于既往接受过曲妥珠单抗（单药或紫杉醇联合）治疗的HER2阳性转移性乳腺癌的治疗。批准曲妥珠单抗用于HER2阳性的转移性胃腺癌和胃食管交界腺癌患者的治疗。《年第三版非小细胞肺癌的NCCN指南》推荐曲妥珠单抗和阿法替尼用于HER2突变的肺癌治疗（推荐级别2B）。
2.临床试验
HER2基因扩增的非小细胞肺癌患者能否从抗HER2治疗中获益呢？有不少临床试验对此进行了研究，试验结果有所冲突。
一项评估曲妥珠单抗联合吉西他滨和铂类化合物vs吉西他滨和铂类化合物治疗HER2阳性的非小细胞肺癌的有效性和安全性的随机化，非盲，双臂的Ⅱ期临床试验，例进行筛选的患者，例符合要求。51例患者进行曲妥珠单抗联合吉西他滨和铂类化合物治疗，50例进行吉西他滨和铂类化合物治疗。两组的有效率相同，响应率分别为36%和41%，中位进展时间为6.3月vs7.2月，中位无进展生存期为6.1月vs7月，在6例HER23+或FISH阳性的非小细胞肺癌患者进行曲妥珠单抗联合吉西他滨和铂类化合物治疗效果特别好，响应率为83%和中位无进展生存期为8.5月。曲妥珠单抗联合吉西他滨和铂类化合物治疗是可接受的，没有观察到临床获益。虽然HER23+或FISH阳性的患者可能从曲妥珠单抗中获益，但是HER23+或FISH阳性亚型太少，不能提供明确的信息。药物代谢动力学实验中没有观察到有无曲妥珠单抗有显著影响[PMID:]。
一项研究曲妥珠单抗联合紫杉醇和卡铂治疗晚期非小细胞肺癌的Ⅲ临床试验中，56位进行筛选的患者中53例合格（22例（42%）HER21+,23例(43%)HER22+,8例（15%）HER23+），52例可评估患者中13例（24.5%）有响应（95%CI，13.8-38.3）。18例（35%）非小细胞肺癌持续进行曲妥珠单抗治疗，中位无进展生存期为3.3个月，中位生存期为10.1个月，一年存活率为42%。结果表明曲妥珠单抗联合紫杉醇和卡铂治疗与紫杉醇和卡铂治疗的总生存期没有区别。但是非小细胞肺癌3+HER2亚型能从曲妥珠单抗治疗中获益[PMID:14981]。
一项研究铂类为基础的化疗失败后，曲妥昔单抗+多西他赛治疗HER2阳性的非小细胞肺癌的II期临床试验，先进行曲妥昔单抗或者多西他赛治疗，再进行曲妥昔单抗+多西他赛治疗，13例（19%）患者HER2阳性（2+或3+）符合条件。9例接受多西他赛单药治疗，只有1例有部分响应。4例接受曲妥昔单抗单药治疗的无任何响应。曲妥昔单抗+多西他赛治疗部分响应率8%，疾病稳定23%，疾病进展46%，未评估疾病23%。估计无进展生存期4.3月，总生存期5.7月。治疗是可以接受的。但是目标群体在非小细胞肺癌中相对较少，试验结果并没有达到期望[PMID:]。
一项研究一线化疗失败后的HER2过表达（HER22+或3+）的IIIB或者IV期非小细胞肺癌患者进行曲妥珠单抗治疗二期临床试验，例患者进行筛选，24例（11%）符合条件。1例患者部分响应，1例患者由于肺部毒副作用死亡。HER2过表达（HER22+或3+）的患者并没有从曲妥珠单抗的治疗中获益[PMID:]。
HER2是EGFR家族成员之一，可能增强TKI的敏感性。HER2基因的拷贝数（染色体多倍体和基因扩增，即FISH阳性）增加可能增强EGFR阳性患者对于吉非替尼的敏感性[PMID:]。
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