269王洁肺鳞癌个体化治疗现状

一?肺鳞癌的治疗现状

1.晚期肺鳞癌治疗：一线化疗的崎岖之旅!

NSCLC是排名首位的肿瘤死亡原因,约70%~80%的患者在确诊时已处于ⅢB~Ⅳ期,此类晚期患者的5年生存率不足5%,其治疗具有高度挑战性?年一项荟萃分析再次证实,含铂化疗可将晚期NSCLC患者的死亡风险显著降低22%,并将一年生存率提高8%?经过近十余年的发展,已有4种第三代化疗药物(紫杉醇?吉西他滨?长春瑞滨?多西他赛)用于与铂类联合进行晚期NSCLC的一线化疗?大量临床研究比较了不同的含铂双药方案治疗晚期NSCLC的疗效,例如SWOG?ECOG?ILCP及TAX,其研究结果均显示第3代含铂双药方案用于晚期NSCLC一线化疗在客观缓解率(ORR)?中位生存期(MST)和1年生存率上无显著差异,没有哪种方案明显优于其他方案?ECOG研究分层分析显示:无论何种组织学类型,包括紫杉醇?长春瑞滨?多西他赛或吉西他滨在内的标准含铂两药一线化疗的总生存期相似,1年生存率均为31%~35%左右,含铂化疗进入了疗效平台期?

直到新药培美曲塞的出现,让非小细胞肺癌再现曙光?培美曲塞凭借安全性大幅提高,进入非小细胞肺癌的一线阵容?但是年报告的JMDB研究证实培美曲塞只是对于肺腺癌患者生存有所突破,而在鳞癌患者中,顺铂+培美曲塞组的生存期相反比顺铂+吉西他滨组生存期短(9.4个月vs10.8个月)?在维持治疗及二线治疗上同样证明培美曲塞只是晚期NSCLC非鳞癌患者的优先选择,对于鳞癌患者并没有任何优势?

CA是一项随机开放性Ⅲ期临床试验,旨在比较白蛋白结合型紫杉醇联合卡铂方案(nab-PC)与普通紫杉醇联合卡铂方案(sb-PC)治疗晚期NSCLC的疗效和安全性?该研究共纳入例初次化疗?PS0~1分?Ⅲb/Ⅳ期NSCLC患者,根据年龄?性别?组织学类型?分期及区域分层后,按1:1的比例随机分配至nab-PC组或sb-PC组;白蛋白结合型紫杉醇按mg/m2于第1?8?15天给药,普通紫杉醇按mg/m2于第1天给药,卡铂按AUC=6于第1天给药,每3周化疗1次;主要研究终点为ORR?研究发现nab-PC组的ORR显著高于sb-PC组,分别为33%和25%(RR=1.,P=0.)?在鳞癌患者中nab-PC组与sb-PC组的ORR分别为41%和24%(RR=1.,P0.),而在非鳞癌患者中,nab-PC组与sb-PC组疗效相似,ORR分别为26%和25%(P=0.)?nab-PC组与sb-PC组的PFS期分别为6.3个月和5.8个月(HR=0.,P=0.),OS期分别为12.1个月和11.2个月(HR=0.,P=0.)?在nab-PC组中3级以上的神经病变?白细胞减少?关节痛以及肌痛的发生率显著降低,而在sb-PC组中血小板减少和贫血的发生率较低?研究结果提示,nab-PC用于晚期NSCLC一线化疗有效,在晚期肺鳞癌中能提高缓解率,却没有赢得PFS及OS?

2.晚期肺鳞癌分子靶向治疗：屡战屡败!

随着分子生物学及转化医学研究的进展,晚期非小细胞肺癌的治疗迈入个体化治疗的时代?在引领肺癌个体化治疗的征程中,肺腺癌脱颖而出,独领风骚,不仅有EGFR突变基础上EGFR-TKI治疗的优越疗效(EGFR-TKI为EGFR突变的晚期非小细胞肺癌患者带来约2年的总生存),且后续的系列药物如EML4-ALK抑制剂等亦对其青睐有加?占非小细胞肺癌30%左右的晚期肺鳞癌由于敏感性突变比率低,不推荐常规行EGFR突变和ALK基因检测,相对于非鳞癌晚期NSCLC,肺鳞癌研究极其滞后,缺乏临床有效的分子靶向药物?吉非替尼治疗EGFR突变肺非腺癌:一项Polledanalysis显示即使EGFR突变的肺鳞癌患者也不能从EGFR-TKI治疗上获益?其原因可能与EGFR下游信号通路PI3K/Akt变异有关,如30%的鳞癌有PI3KCA突变和高拷贝数,而腺癌则仅为3%?PI3KCA与EGFR突变为非排他性,二者共存可能导致对吉非替尼的耐药?目前已有针对PI3KCA的靶向药物进入肺癌早期临床研究?

西妥昔单抗是一种特异性结合EGFR的单克隆抗体,与现有的小分子EGFR-TKI不同之处是该药与EGFR细胞外部分结合后,可阻断该受体介导的信号传导通路,同时还会引起EGFR内吞与降解,并诱导抗体依赖细胞介导的细胞毒作用(ADCC),杀伤表达EGFR的肿瘤细胞?9年Lancet发表了西妥昔单抗联合化疗一线治疗晚期NSCLC的Ⅲ期随机对照研究(FLEX研究)结果?在接受西妥昔单抗治疗的患者生存期显著延长相对单纯化疗组,中位生存期延长了1.2个月(10.1个月vs.11.3个月,P=0.)而且这一生存优势在所有组织学类型的亚组中都得到体现?腺癌12.0months(9.6–14.8)versus10.3months(8.3–12.1),鳞癌10.2months(8.2–12.0)versus8.9months(7.8–9.8),因此,自9版NCCN指南开始推荐西妥昔单抗联合长春瑞滨/顺铂(NP)方案用于体力状态评分(PS)为0~1分的晚期NSCLC肺鳞癌的一线治疗?即便如此,FLEX研究中肺鳞癌中位OS也仅仅为10.2个月,获益极其有限,显然不能满足临床的需求?

Necitumumab是一种人源化的抗EGFR的IgG1单克隆抗体,曾有望是西妥昔单抗的继任者?在年刚刚结束的ASCO会议上公布了一项研究necitumumab(IMC-11F8)联合吉西他滨/顺铂用于晚期肺鳞癌一线治疗的大型III期研究(SQUIRE研究)?研究结果显示,necitumumab联合化疗组总生存获益(HR=0.84,P=0.12),中位总生存为11.5个月,而单纯化疗组为9.9个月?无进展生存期和疾病控制率Necitumumab组也显著改善?但是Necitumumab组≥3级的不良反应发生率较高,包括皮疹和低镁血症?这一结果并没有给临床带来惊喜,肺鳞癌中位OS仍然没有超过一年?

总之相对于非鳞癌的晚期NSCLC患者,目前无较好的靶向治疗手段,化疗仍然是晚期肺鳞癌的主要治疗手段,获益有限?临床正致力于寻找晚期肺鳞癌更好的靶向治疗药物?

3.晚期肺鳞癌的抗血管生成治疗：内皮抑素异军突起!

年哈佛大学医学院Folkman教授首先提出恶性肿瘤生长和转移依赖于肿瘤新生血管的新观点,由此开创了肿瘤抗血管生成治疗的新时代?贝伐单抗是第一个上市的抗血管生成药物,ECOG研究首次证实一线化疗联合肿瘤抗血管靶向治疗能突破单纯含铂化疗的瓶颈,可获得更大的生存益处?但是,早在一项AVF的Ⅱ期研究中,贝伐单抗治疗组患者中有6例发生咯血,其中4例为致命性的,有9例患者死于治疗相关毒性,主要原因为大咯血?肺出血?肝衰竭等?该研究中观察到贝伐单抗治疗引起的致命性出血和鳞状细胞组织学间的关联,因此在后期的研究中入组标准排除鳞癌患者?基于组织学类型与贝伐单抗治疗的安全性的关系,迫使贝伐单抗联合化疗只被推荐用于晚期非鳞型NSCLC?贝伐单抗在肺鳞癌的失败给晚期肺鳞癌的抗肿瘤血管靶向治疗泼了一瓢冷水?肺鳞癌靶向治疗的探索之路则崎岖不平,屡战屡败,然失败中孕育希望,在其不屈不饶的探索中,肺鳞癌靶向治疗曙光乍现,风云再起?

恩度我国自主研发上市的一种内源性抗血管生成药物?5年ASCO报道的恩度Ⅲ期临床研究结果显示:恩度与NP方案联合治疗晚期NSCLC,能明显提高患者的RR?TTP,且未明显增加化疗的不良反应?病理亚组分析表明肺鳞癌患者同样获益,恩度联合NP组明显优于单纯NP组(RR:37.98%vs18.18%,p=0.;TTP:6.45个月VS3.45个月,p=0.)?年,在ASCO上再次报道了恩度例大样本的Ⅳ期临床研究结果,重现并验证了恩度Ⅲ期临床研究结果,恩度联合包括紫杉醇?长春瑞滨?多西他赛或吉西他滨在内的标准含铂两药一线化疗能突破化疗瓶颈,延长患者的总生存期?分层分析显示恩度联合化疗对于肺鳞癌保持一致的安全有效性?其中一线治疗的鳞癌患者例,有效率高达35.95%,TTP:8.2个月,中位生存时间:17.3个月,一年生存率:65%,同样明显优于单纯化疗?令人







































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