非小细胞肺癌一线治疗药物PD1抑制剂N

非小细胞肺癌一线治疗药物PD1抑制剂(Nivolumab)最新研究

-亿美元市值大挪移的血泪教训

（图片摘自网络）

全球每年有万肺癌新发病例，在中国肺癌也已经成为发病率最高的肿瘤之一，全年超过70万人，五年生存期不足15%，其中非小细胞肺癌(NSCLC)大约占所有肺癌的85%。新兴的免疫治疗成为目前肺癌治疗的新方向。日前，一项晚期肺癌患者的Ⅲ期临床试验回顾性分析显示：根据患者肿瘤独特的分子特征可以帮助肿瘤学家更好地区分一些患者，其能受益于PD1抑制剂作为一线免疫治疗。该研究是来自俄亥俄州立大学DavidCarbone教授领导的全球研究团队共同完成的。该研究结果于6月22日发表在著名的医学期刊《theNewEnglandjournalofMedicine》杂志上。

该研究是国际化、随机、大型多中心Ⅲ期临床试验(CheckMate)，共有例未接受任何治疗或者复发的晚期非小细胞肺癌患者纳入研究。研究者们比较了免疫治疗药物纳武单抗(nivolumab)和铂类为基础的化疗作为一线药物治疗的疗效和安全性。nivolumab是一种抗程序性死亡受体1(PD-1)的单克隆抗体药物，仅作为二线或三线免疫治疗药物被研发出来。这些药物是通过作用于程序性死亡受体配体1(PDL1)受体，阻止PD1和PD-L1识别过程，部分恢复机体免疫T细胞功能，从而刺激T细胞杀死肿瘤细胞。

（图片摘自网络）

该研究中所有患者随机按照1:1接受免疫治疗或者铂类为基础的化学药物治疗，大约60%接受化学药物治疗的患者出现疾病进展时最终交叉转为接受免疫药物治疗。

这份最新的研究显示与化疗药物相比nivolumab并不能延长患者的无进展生存期(PFS)。在PD-L1表达大于5%的例患者中，接受nivolumab治疗的患者与化疗组患者相比，前者中位无进展生存期4.2个月对后者5.9个月，前者中位总生存期(OS)14.4个月对13.2个月，然而，研究者发现nivolumab有更好的安全性，71%接受nivolumab的患者出现治疗相关不良反应，其中3或4级别不良反应占18%；而接受化疗患者高达92%出现治疗相关不良反应，3或4级别占51%。

Carbone教授说：“通过回顾性分析研究还意外地发现具有高肿瘤突变负荷(tumormutationburden)的一簇患者能受益于nivolumab的免疫治疗‘’。该研究发现在TMB高表达的患者中采用nivolumab治疗后客观缓解率(ORR47%vs.28%)和PFS(9.7月vs.5.8月)结果均优于化疗组。

Carbone教授最后指出：“在接受治疗前，通过基因检测掌握患者的肿瘤突变负荷能够帮助预测患者是否能受益于免疫治疗。这项研究是理解肿瘤突变负荷和PD-L1在免疫治疗作用重要的一步。这些数据表明，我们应该独立评估这两个因素以便更精准界定哪些患者能够受益于免疫治疗”。

[小编按]

据悉该项研究是基于美国制药巨头百时美施贵宝(BMS)公司的抗PD-1药物nivolumab(商品名：Opdivo)一项名“CheckMate”的三期临床试验。

年8月BMS对外宣布了该临床试验的核心数据，Opdivo药物对治疗晚期非小细胞癌的试用结果未能达到主要终点。投资者对此数据做出剧烈反应，施贵宝股价下跌19%，一度损失市值亿美元。而主要竞争对手默沙东增值亿美元，罗氏和阿斯列康也坐顺风车市值分别增长30和60亿美元。BMS公司以亿美元市值大挪移的血泪教训告诉后来者，患者PD-L1表达大于5%不是一个好指标。

但在年10月举行的欧洲肿瘤年会上，BMS公布CheckMate详细数据，结果依然令人沮丧，即使PD-L1表达高于50%的患者，Opdivo的疗效也没有显示任何优势，股价一天之内又跌了10%。

从跌19%的悲伤，再到跌10%的心碎，BMS内心肯定纳闷：为何别人家的PD1单抗药物在PD-L1高表达患者获益。要知道默沙东的同类药物Keytruda在PD-L%的类似人群中显著延长PFS（10.3vs.6.0个月），中值OS虽尚未达到，但Keytruda降低40%死亡风险。BMS的Opdivo项目这一跤跌得真叫个惨烈。

都已经花出去那么多钱，想让BMS放弃PD1单抗一线治疗NSCLC这一大块市场蛋糕肯定是不现实的。于是在此新的回顾性研究中，研究人员考虑了所有可能影响因素，结果显示Opdivo在TMB高表达的患者中客观缓解率和无进展生存期结果都明显优于铂类为基础的化疗。事实上，此次选择TMB作为区分NSCLC免疫治疗受益人群并非误打误撞，之前有研究报道如果体内TMB越高，肿瘤表达的新抗原越多，抗PD1和抗PD-L1检查点抑制剂可能有助于激活高肿瘤突变负荷癌症患者的免疫系统，一旦重新激活免疫系统，肿瘤就被识别的几率更大。随着此项最新结果的发表，相信会有更多的TMB高表达的患者纳入临床试验研究中，一线治疗NSCLC的PD1单抗市场份额争夺战将还会进行下去。

参考文献

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