海普周报晚期转移性非小细胞肺癌的一线

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海普周报

精准医疗时代需要高质量繁荣

第

42

期

晚期/转移性非小细胞肺癌的一线免疫治疗

上期回顾

本期精彩看点

1.晚期/转移性NSCLC的一线治疗发展——含铂双联化疗→抗血管生成药物+化疗药物→靶向治疗→免疫治疗

在过去的三个十年中，对于大多数晚期或转移性NSCLC患者而言，一线系统性治疗方式是含铂双联化疗。10~15年前随着抗血管生成药物贝伐珠单抗（bevacizumab）和培美曲塞（pemetrexed）在非鳞状非小细胞肺癌患者中的发展，患者的治疗疗效发生了改善。除了化疗之外，靶向治疗可用于肿瘤子集中具有可靶向突变的成瘾基因（包括EGFR、ALK、ROS1、BRAF、RET、HER2和NTRK等），其与显著改善的临床效果相关，但不可避免地会出现耐药性。近几年获FDA批准的针对PD-1或PD-L1的单克隆抗体已经彻底改变了初治的转移性NSCLC患者的治疗和前景，特别是对于没有可靶向癌基因的患者。晚期/转移性NSCLC患者的既往研究证实了抗PD-(L)1抗体能有效利用T细胞抗肿瘤活性。从那以后，免疫治疗很快就转移到了一线。然而，只有少数患者能够从免疫治疗中获益。如何为个体患者选择和管理治疗方案仍是目前面临的重要问题。

2.PD-(L)1和CTLA-4是NSCLC中已成为治疗靶点的免疫检查点通路

细胞毒性T细胞在免疫监视和抗肿瘤应答中起着核心作用。这些免疫检查点蛋白的正常生理功能是抑制T细胞的活化和增殖，以避免炎症组织损伤并维持自身耐受。肿瘤或肿瘤微环境中的免疫检查点蛋白质的表达，允许癌症共选择这些通路并逃避免疫反应。已成为治疗靶点的检查点通路包括PD-1受体和其配体PD-L1和PD-L2，以及CTLA-4。据估计，大约50％~60％的NSCLC是PD-L1阳性的，但迄今为止研究报告的PD-L1阳性变化范围很大。

3.比对化疗，NSCLC二线免疫治疗能改善OS，促使免疫治疗转向一线

基于I期和II期临床研究的有利结果，几项III期研究开始评估在晚期NSCLC患者中使用抗PD-1和抗PD-L1抗体治疗的疗效。CheckMate、CheckMate、KEYNOTE-、和OAK，这些研究有相似的试验设计，都是评估PD-(L)1抑制剂与标准治疗（多西紫杉醇）作为晚期NSCLC患者的二线治疗，并得出类似的结论，即PD-(L)1抑制剂能够改善总体生存期（OS）。

患者免疫检查点抑制剂治疗受益的程度通常与肿瘤细胞和/或免疫细胞中PD-L1表达水平相关。与化疗相比，治疗后患者出现较低严重毒性的频率也使得PD-(L)1抑制剂在常规实践中被迅速采用。免疫检查点抑制剂治疗的副作用模式称为免疫介导的不良事件（AEs），这通常不同于化疗的副作用模式。免疫介导的AEs的严重程度通常较轻，但也可能会出现严重的毒性。免疫介导的AEs通常可用免疫抑制方法（例如类固醇）进行有效地控制。高疗效、持久获益的潜力、症状和生活质量的改善以及良好的安全性，这些因素使得PD-(L)1抑制剂nivolumab、pembrolizumab和atezolizumab成为了许多国家二线初始治疗的获批药物。这也引起了研究者将免疫疗法延伸到一线的兴趣。

但成功实施免疫检查点抑制剂作为一线药物需要新的试验设计策略。这些策略包括：1）通过使用生物标志物如PD-L1和肿瘤突变负荷（TMB）来富集治疗获益人群；2）PD-(L)1抑制剂与化疗和/或其他免疫治疗的组合方法。图1显示的是迄今为止所有NSCLC一线III期试验结果（图1）。

▲图1先前未经治疗的晚期/转移性NSCLC的III期试验总结

4.一线PD-(L)1抑制剂作为单药疗法；PD-L1作为生物标志物

（1）KEYNOTE-：建立了pembrolizumab单药治疗作为EGFR和ALK野生型、转移性NSCLC患者的一线治疗选择

KEYNOTE-是一项开放性标签、III期临床研究。该研究中PD-L1表达被用作生物标志物，并选择将肿瘤比例评分（TPS）的cut-off值定为≥50％。在筛选的名NSCLC患者中，30.2％（/）的样本为可评估样本，其PD-L1TPS≥50％。其中，名PD-L1TPS≥50％的患者最终被随机分配，分别接受pembrolizumab单药治疗或铂基化疗。研究结果显示，比对铂基化疗，接受pembrolizumab治疗的患者其预后显著改善，包括OS[HR=0.60（95％CI0.41~0.89），P=?0.]、PFS[HR=0.50（95％CI0.37~0.68），P?0.]和ORR[44.8％vs.27.8％）。在最近的随访分析中（中位随访时间为25.2个月），pembrolizumab的mOS为30.0个月，化疗的mOS为14.2个月（HR=0.63;95％CI0.47~0.86）(表1)。

与铂基化疗相比，与pembrolizumab单药治疗相关的临床获益还包括毒性降低和患者生活质量改善。因此，PD-L1表达检测现在常规用于初治的晚期NSCLC患者，而pembrolizumab单药治疗已成为大多数初治的PD-L1TPS≥50％的NSCLC患者的标准治疗。

▲表1评估不携带EGFR敏感突变和ALK易位的NSCLC患者一线单药免疫治疗疗效的临床试验

（2）III期开放标签KEYNOTE-研究进一步证实了pembrolizumab作为一线单药治疗的疗效

该试验类似于KEYNOTE-设计，评估了pembrolizumab与含铂双联化疗，但不允许化疗组患者与pembrolizumab组患者存在交叉情况，并允许PD-L1TPS≥1％的患者入组。该研究旨在依次评估PD-L1TPS的三个cut-points（TPS≥50％，≥20％，≥1％）的OS。在每个cut-point，与化疗相比，pembrolizumab均改善了OS。但患者生存获益主要由PD-L1TPS≥50％亚组驱动。在PD-L1TPS1％~49％的患者中，未观察到pembrolizumab的OS改善[HR0.92（95％CI0.77~1.11）]。PD-L1TPS1％~49％的患者对pembrolizumab的反应率为16.6％，对化疗的反应率为21.7％。因此，KEYNOTE-在很大程度上验证了KEYNOTE-的研究结果，证实PD-L1TPS≥50％应该被用作识别接受pembrolizumab单药疗法的cut-off值。

（3）III期研究CheckMate显示，nivolumab的一线治疗未能改善患者的PFS或OS

另一项针对一线NSCLC中抗PD-1抗体单药治疗的III期研究是CheckMate，该研究中PD-L1表达水平≥1％的患者被随机分配接受nivolumab治疗或铂类化疗治疗。主要分析集中在PD-L1表达水平≥5％的患者上，患者PFS或OS均没有改善。即使在PD-L1表达水平≥50％的患者中，实验组和对照组的结果无差异[PFSHR1.07（95CI0.77-1.49）；OSHR0.90（95％CI0.63-1.29）]。

CheckMate的研究结果与KEYNOTE-、以及较小程度上与KEYNOTE-的研究结果相冲突，以下推测可以帮助理解这些结果相冲突的问题：1）与KEYNOTE-相比，CheckMate中的这种差异效应似乎是一个异常值，因为在NSCLC和黑色素瘤中几乎所有其他类似的nivolumab和pembrolizumab研究结果是具有可比性的；2）另一个推测是这些研究中使用的PD-L1表达检测抗体可能存在差异，然而，迄今为止发表的比较研究中大部分研究发现使用22C3和28-8抗体之间的一致性；3）有研究者认为nivolumab和pembrolizumab分子的功效和这些临床研究中各自的PD-L1表达检测之间没有明显差异，试验设计、执行中和随机出现的问题更可能促成这些研究中相冲突的结果。

后续基于CheckMate分析发现，与铂基化疗相比，具有高TMB（定义为通过全外显子组测序的突变数≥）的患者其nivolumab治疗能够改善的PFS和ORR。这表明高TMB可以识别出可能从免疫治疗中获益的患者。这些数据为进一步评估TMB作为跨瘤种免疫治疗的独立和补充生物标志物铺平了道路。

（4）MYSTIC结果显示durvalumab单药的一线治疗具有抗肿瘤活性

MYSTIC试验是一项三臂的III期研究，评估durvalumab单药或[durvalumab+tremelimumab]，与标准含铂化疗方案治疗相比较，评估未经治疗的IV期NSCLC的治疗安全性与有效性。NSCLC患者通过肿瘤细胞上的PD-L1表达进行分层（TC：25％vs.≥25％），该研究PD-L1TC≥25％亚组患者的三个主要终点包括OS和PFS（对于durvalumabvs.化疗）和PFS（对于durvalumab+tremelimumabvs.化疗）。与铂类化疗相比，durvalumab治疗与较长的OS相关，但未达到预先计划的显著阈值[mOS：16.3vs.12.9个月;HR0.76（97.54％CI0.~1.），P=0.]。MYSTIC数据表明了durvalumab的抗肿瘤活性，以及PD-L1表达cut-off值定在50％以下具有可能性。

5.一线PD-(L)1抑制剂+铂类化疗组合

（1）KEYNOTE-：pembrolizumab联合化疗改善OS

KEYNOTE-是一项III期基于铂类化疗联合或不联合pembrolizumab的研究，研究纳入的患者为EGFR或ALK的野生型且无论PD-L1TPS状态如何。该研究结果显示：相对于[安慰剂+AP（培美曲塞-卡铂/顺铂）]与[安慰剂+培美曲塞]维持治疗，[pembrolizumab+AP]治疗与[pembrolizumab+培美曲塞]维持治疗改善OS[HR0.49（95％CI0.38~0.64）；P0.]。除了那些PD-L1TPS1％的患者外，其他亚组中pembrolizumab联合治疗的PFS也有显著改善。pembrolizumab联合治疗的安全性与pembrolizumab单药治疗以及铂类化疗的安全性一致。

（2）KEYNOTE-：pembrolizumab联合化疗显著改善OS和PFS

在III期临床研究KEYNOTE-中发现了类似的结果。该研究纳入了转移性鳞状NSCLC患者。患者随机分为[pembrolizumab+卡铂-紫杉醇/白蛋白结合型紫杉醇]，或[安慰剂+卡铂-紫杉醇/白蛋白结合型紫杉醇]。与化疗相比，pembrolizumab联合化疗组患者的OS[HR0.64（95％CI0.49~0.85），P0.]和PFS[HR0.56（95％CI0.45~0.70），P0.]显著改善。在所有PD-L1TPS亚组中PFS得到改善[PD-L1TPS组：1％，HR0.68（0.47~0.98）；≥1％，HR0.49（0.38-0.65）；1％~49％，HR0.56（0.39~0.80）；≥50％，HR0.37（0.24~0.58）]。

基于KEYNOTE-和KEYNOTE-的研究结果，[化疗+pembrolizumab]已被作为大多数初治且无可靶向癌基因NSCLC患者的标准治疗方式。那么如何以及是否使用PD-L1表达检测来确定谁应该接受[化疗+pembrolizumab]与[pembrolizumab]单药治疗呢？（1）对于PD-L1TPS≥50％的大多数患者而言，许多肺癌专家和医生倾向于使用pembrolizumab单药治疗，因为在比较KEYNOTE-、KEYNOTE-和KEYNOTE-时，PD-L1TPS≥50％的患者1年OS相似，分别为70.3％、69.2％和65.2％，并且与化疗相比，pembrolizumab单药治疗改善了患者的耐受性和健康相关的生活质量。（2）对于PD-L1TPS1％~49％的患者，有研究者倾向于选择化疗联合pembrolizumab进行治疗。因为在KEYNOTE-中PD-L1TPS1％~49％情况下pembrolizumab单药治疗的反应率低于化疗，且MYSTIC提出了PD-L1表达cut-off值为25％可以指导用PD(L)-1免疫检查点抑制剂单药治疗的决定。然而，这些研究都没有比较PD(L)-1免疫检查点抑制剂单药治疗与化疗+PD(L)-1免疫检查点抑制剂的治疗疗效。（3）对于PD-L1表达阴性的患者，考虑到KEYNOTE-和KEYNOTE-中这些患者的生存获益，有研究者也倾向于采用化疗联合pembrolizumab治疗。

（3）四项III期试验（IMpower、IMpower、IMpower和IMpower）评估了atezolizumab+铂类化疗治疗NSCLC

III期试验IMpower在转移性非鳞状NSCLC患者中评估了[atezolizumab+卡铂-白蛋白结合型紫杉醇]与单用白蛋白结合型紫杉醇的疗效比较，并达到OS和PFS的终点[OSHR0.79（95％CI0.64~0.98），P=0.；PFSHR0.64（95％CI0.54~0.77），P0.0]。IMpower评估了[atezolizumab+AP]与[培美曲塞+pembrolizumab]的维持治疗，比对相应的化疗方案，对转移性非鳞状NSCLC的疗效。Atezolizumab联合组患者的PFS显著改善[HR0.60（95％CI0.49~0.72），P0.0]，但中期分析中OS无明显改善[HR0.81（95％CI0.64~1.03）；P=0.]。

在IMpower中发现了类似的结果，这是一项三臂试验，采用分层设计评估[atezolizumab+AP]对比卡铂和白蛋白结合型紫杉醇治疗鳞状NSCLC。在卡铂和白蛋白结合型紫杉醇中加入atezolizumab改善了总体PFS[HR0.71（95％CI0.60~0.85），P=0.0]，但在初始中期分析中没有观察到OS的差异[HR0.96（95％CI0.78~1.18），P=0.]（表2）。IMpower是一项三臂III期研究，评估[atezolizumab+卡铂-紫杉醇-贝伐珠单抗]和[atezolizumab+卡铂-紫杉醇]与[卡铂-紫杉醇-贝伐珠单抗]治疗转移性非鳞状非小细胞肺癌。[atezolizumab+卡铂-紫杉醇-贝伐珠单抗]治疗可改善OS[HR0.78（95％CI0.64~0.96），P=0.02]和PFS[HR0.62（95％CI0.52~0.74），P0.]，并在EGFR和ALK野生型肿瘤患者的所有PD-L1亚组均观察到获益。

值得注意的是，IMpower分别招募了名和40名携带EGFR或ALK突变的患者，在这些患者中，与仅接受[卡铂-紫杉醇-贝伐珠单抗]化疗的患者相比，[atezolizumab+卡铂-紫杉醇-贝伐珠单抗]列队的患者OS更优[HR0.54（95％CI0.29~1.03）]。当不使用贝伐珠单抗，即[atezolizumab+卡铂-紫杉醇]列队与[卡铂-紫杉醇-贝伐珠单抗]化疗列队相比较时，OS获益消失[HR0.82（95％CI0.49~1.37）]，这一结果提示了与抗血管内皮生长因子与特异性免疫调节相关。

同时，该研究中肝转移患者的亚组分析显示，在[卡铂-紫杉醇-贝伐珠单抗]中加入atezolizumab可改善OS[HR0.54（95％CI0.33~0.88）]，但与[卡铂-紫杉醇-贝伐珠单抗]相比，[atezolizumab+卡铂-紫杉醇]的生存获益未显现[OSHR0.85（95％CI0.53-1.36）]，这一结果增强了贝伐珠单抗联合免疫治疗的潜在应用。基于IMpower中[atezolizumab+卡铂-紫杉醇-贝伐珠单抗]治疗方案能够改善患者的OS，FDA批准了该方案在NSCLC的应用。当然，该方案可能不会迅速在临床实践应用，因为四药联合方案会显著增加复杂性。

▲表2评估无EGFR敏感突变或ALK易位的NSCLC患者一线免疫治疗联合化疗的临床研究

▲表2评估无EGFR敏感突变或ALK易位的NSCLC患者一线免疫治疗联合化疗的临床研究（续）

（4）CheckMatepart2：[nivolumab+化疗]比对化疗主要终点OS未达到

在2年7月24日（美国时间），BMS公司宣布CheckMatepart2试验没有达到主要终点OS。CheckMatepart2评估NSCLC患者一线[nivolumab+化疗]比对化疗，且无论PD-L1状态如何。[nivolumab+化疗]治疗的患者的mOS为18.83个月，化疗组为15.57个月，一年OS率分别为67.3％和59.2％。对鳞状NSCLC患者一线治疗探索性分析显示，[nivolumab+化疗]组的mOS为18.27个月，化疗组为11.96个月（HR=0.69；95%CI0.50~0.97）。

目前另外几项正在进行的III期研究正在评估化疗加免疫检查点抑制剂，如POSEIDON中的durvalumab，以及CheckMate9LA和POSEIDON中的CTLA-4抑制剂，预计在未来一两年内会有更多结果。

6.一线免疫治疗+免疫治疗组合；TMB作为生物标志物

（1）CheckMatepart1：对比化疗，[nivolumab+ipilimumab]治疗时PD-L1表达≥1%患者的OS获益；TMB-H的患者PFS改善

在CheckMatepart1研究中一线评估了[nivolumab+ipilimumab]与铂类化疗。该研究设计了两个基于生物标志物的终点：1）在PD-L1表达患者中评估[nivolumab+ipilimumab]治疗对比化疗的OS；2）在TMB-H（≥10mut/Mb）患者中评估[nivolumab+ipilimumab]对比化疗的PFS。结果显示，一线治疗肿瘤PD-L1表达≥1%的NSCLC患者时，与化疗相比，[nivolumab+ipilimumab]在OS方面表现出优越性。

该研究在名随机患者中，名（58％）可评估TMB，其中名（44％）被确定为TMB-H（≥10mut/Mb）。在TMB-H的患者中，与化疗相比，[nivolumab+ipilimumab]显著改善PFS[HR0.58（97.5％CI0.41~0.81），P0.]；且患者的ORR、响应的耐受性和生活质量均显著改善。

重要的是，[nivolumab+ipilimumab]列队患者的获益超越了PD-L1表达，因为当PD-L11％和≥1％时患者的PFS获益相似，这突出了TMB和PD-L1作为独立生物标志物的重要性。与化疗相比，尽管[nivolumab+ipilimumab]治疗的ORR和PFS具有显著优势，但TMB-H组的OS益处无统计学意义[HR0.77（95％CI0.56-1.06）]。基于TMB在临床应用中的一些不足（图2），使得TMB主要被视为潜在有用的生物标志物，但在当前的临床实践中并没有常规应用。

▲图2TMB在NSCLC临床应用中的不足

（2）MYSTIC：使用ctDNA来评估的TMB-H（≥16mutations/Mb）的患者[durvalumab+tremelimumab]联合免疫治疗可改善OS

最近，报道了一项类似的在NSCLC中一线[durvalumab+tremelimumab]对比化疗的III期研究——MYSTIC。在PD-L％的患者的初步分析中，与化疗相比，[durvalumab+tremelimumab]治疗并未改善OS[HR0.85（98.77％CI0.~1.）；P=0.]。在探索性分析中，使用ctDNA来评估的TMB也被作为预测性生物标志物。与化疗相比，TMB-H（≥16mutations/Mb）的患者[durvalumab+tremelimumab]联合免疫治疗可改善OS[HR0.62（95％CI0.-0.）]。使用TMB确定最有可能受益于[durvalumab+tremelimumab]治疗的人群将在正在进行的III期试验NEPTUNE中进一步评估（表3）。

▲表3评估无EGFR敏感突变或ALK易位的NSCLC患者一线免疫治疗联合免疫治疗的临床研究

目前正在开发免疫治疗与其他免疫治疗、靶向药物和/或细胞毒性化疗的组合，至少对于一些患者而言，组合疗法可以改善其疗效。目前正在进行的关于转移性NSCLC一线治疗的临床试验的数据，包括CheckMate9LA、POSEIDON、B-FAST和KEYNOTE-。在证明了向免疫治疗中添加化疗或靶向药物可以增加肿瘤的免疫原性以及治疗功效之后，还应该考虑免疫治疗与新癌症治疗的组合。此外，还应提高对已知生物标志物（例如PD-L1、TMB、MSI-H）的预测价值以及探索其他生物标志物的实用性等。

参考文献

PetersS,ReckM,SmitEF,etal.HowtoMaketheBestUseofImmunotherapyasFirst-LineTreatmentforAdvanced/MetastaticNon-Small-CellLungCancer.AnnOncol.2Mar26.pii:mdz.

AddeoA,BannaGL,WeissGJ.TumorMutationBurden-FromHopestoDoubts.JAMAOncol.2May30.