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肿瘤疫苗的发展将迎来井喷时代。在过去的年，各路肿瘤疫苗的临床数据令人振奋。

年4月日，OSEImmunotherapeutics公司重磅宣布其新型抗癌疫苗Tedopi在非小细胞肺癌的Ⅲ期临床试验结果，入组的所有患者在免疫检查点抑制剂(PD-)耐药或失败后，二线或三线使用Tedopi疫苗，一年的总生存率达到46%！一位54岁的晚期肺癌患者在经过5次注射该疫苗后，肿瘤迅速萎缩，目前生存期已经超过两年......

年，美国杜克大学Lyerly及其同事针对乳腺癌开发的VRP-HER2疫苗已经正式启动二期临床试验......

在年美国临床肿瘤学会年会上（ASCO），美国USnews医院排名第一的梅奥诊所报告了一款新型的结直肠癌疫苗PolyPEPl08，研究数据同样令人振奋...

年，针对脑瘤的AV-GBM-疫苗在延长胶质母细胞瘤患者中期总体生存期方面展现出极大潜力；针对肾癌的新型树突细胞疫苗ilixadencel(伊利沙定)进军一线治疗；针对卵巢癌的OCDC(肿瘤细胞裂解物)疫苗更是使晚期卵巢癌患者2年生存率达到00%......

年还有一个热词叫做“好赛道”，无疑肿瘤疫苗就是一个好赛道！

啥是肿瘤疫苗？

疫苗是用细菌、病毒、肿瘤细胞等制成的可使机体产生特异性免疫反应的生物制剂，通过疫苗接种使接受方获得免疫力。

疫苗既保留了病原微生物、肿瘤细胞等刺激人体免疫系统的特性，但是又不再具有危害性。简单点说就是，疫苗长了一副“敌人”欠揍的样子，但是又没有“伤人”的能力。只是将免疫细胞的“怒气值”加满，等遇到真正的敌人，才能一拥而上，奋勇杀敌。

根据肿瘤疫苗的用途可以将其分为两类：一类是预防性肿瘤疫苗，可以通过接种此类疫苗减少或消除肿瘤发生的几率；另一类是治疗性肿瘤疫苗，其主要以肿瘤抗原为基础，用于放化疗或手术切除后的辅助治疗。

图源自：百科x混知《图解疫苗》（如侵删）

为了搞清楚不同肿瘤疫苗的设计原理，首先小榴莲和大家一起来看一下，在肿瘤微环境里，肿瘤和免疫细胞之间都发生了什么？

在肿瘤微环境里，各个不同类型的免疫细胞可以说是“登一样的戏台子，唱不一样的戏”，生旦净末丑样样有：

自然杀伤性细胞(Naturalkillercells)，中性粒细胞(Neutrophils)以及巨噬细胞(Macrophages)作为固有免疫系统重要的组成部分，在识别以及进攻肿瘤上发挥了重要作用；

树突状细胞(Dendriticcells,DCs)主要负责捕获和加工肿瘤细胞来源的抗原，并且通过MHC-I以及MHC-II呈递给T细胞。同时，这些DCs还能移动到临近的淋巴器官去办救兵；

CD8T细胞负责“精准击杀”肿瘤细胞；

CD4T细胞则有力地“辅助”CD8T细胞的功能。

那么一款优秀的肿瘤疫苗应该什么样的特征？

一款优秀的肿瘤疫苗应该能够把大量的高质量的肿瘤抗原有效的传递给DCs，同时这些DC细胞还能保持“好状态”，进而持续激活CD4和CD8T细胞，维持长久有效的免疫反应。

2不同策略，各显神通直接投递DNA肿瘤疫苗将编码了肿瘤抗原的DNA混合佐剂之后，通过静脉注射、肌肉注射等方式直接投递到人体。DC细胞获取到这些DNA后，需要根据序列进行转录和翻译进而将抗原呈递给T细胞。比如INOVIO公司有一款处于三期临床的HPV疫苗VGX-就是属于DNA类型的肿瘤疫苗。RNA肿瘤疫苗和DNA疫苗不同，RNA疫苗不需要经过转录过程。在实践过程中，RNA疫苗有两种常见的投递方式，一种是和佐剂一起直接注射到淋巴结中，另外也可以将阳离子脂质体纳米颗粒包裹的RNA静脉注射入人体。早在年，Nature杂志就报道过，将包含了十种患者个性化肿瘤抗原的RNA疫苗注射到黑色素瘤患者体内就引发了显著地抗肿瘤免疫。蛋白多肽肿瘤疫苗作为针对实体瘤的免疫治疗方法，多肽癌症疫苗接种目前已用于多种临床研究方案中。年全球多肽癌症疫苗市场规模达到了25亿元，预计年将达到87亿元，年复合增长率(CAGR)为9.8%。

以树突状细胞作为载体投递

早在年，美国FDA就批准了人类历史上第一个用于前列腺癌的治疗性肿瘤自体DC疫苗PROVENGE(sipuleucelT)，开创了癌症免疫治疗的新时代。20年诺贝尔医学奖授予拉尔夫·斯坦曼(RalphSteinman)，表彰他发现了DC及其在适应性中的作用，从而极大地承认了DC在免疫调节方面的重要性。因此基于DC的免疫治疗在抗癌免疫治疗中是一种非常有前途的策略。

sipuleucelT

一般情况下，从患者的外周血收集单核细胞或者造血干细胞经过进一步诱导分化产生可以负载抗原的DCs。

那么这些体外培养的DCs可以负载什么样的肿瘤抗原呢？

上文提到过的DNA、RNA、自体癌细胞裂解物以及多肽等都可以装配给这些DCs，让这些细胞带着抗原信息回输体内，激活免疫应答。

以纳米颗粒为载体投递

和直接投递肿瘤抗原相比，纳米颗粒可以将要投递的分子包裹起来，更有效率更精准地将抗原信息投递给DCs。纳米颗粒一般大小在20-00nm之间，比DC细胞要小。

最后，需要说明的是，在临床上，很多病人对肿瘤疫苗也是不响应的，那是因为肿瘤自身有一套免疫抑制机制。一边是肿瘤疫苗对CD4、CD8T细胞的激活，一边是肿瘤细胞对CD4、CD8T细胞的抑制。典型地，肿瘤细胞就可以通过免疫检查点逃逸免疫系统的追杀。讲到这儿，很多小伙伴可能已经意识到，临床治疗型的肿瘤疫苗和免疫检查点抑制剂联合使用是一大热门方向。临床数据也表明，肿瘤疫苗和免疫检查点抑制剂的联合使用非常值得期待。

科研小榴莲