百例之约丨免疫联合化疗,助力晚期肺癌患者

肺癌患者确诊时多数已是晚期，失去了手术机会，生存结局不容乐观。免疫联合化疗作为晚期NSCLC的一线治疗方案，其良好的疗效及可控的安全性已在多项临床研究中得以印证。替雷利珠单抗是我国自主研发的PD-1抑制剂，现已在《中国临床肿瘤学会（CSCO）免疫检查点抑制剂临床应用指南（版）》《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南（版）》中获得晚期鳞状与非鳞状NSCLC一、二线免疫治疗的全人群推荐。本期与大家分享2例晚期NSCLC患者病例，供临床借鉴和参考。（病例点评：王海涛教授；病例分享：王丽丽主治医师）

王海涛教授

医院

肿瘤科主任、放疗科主任、精准医学研究中心主任

医学博士，博士生导师，主任医师

美国临床肿瘤学会（ASCO）国际会员

中国临床肿瘤学会（CSCO）理事

天津市抗癌协会常务理事

CSCO前列腺癌专委会常务委员

CSCO免疫治疗、泌尿上皮癌、肾癌专委会委员

中国人体健康科技促进会肿瘤个体化精准医疗专委会主任委员

中国抗癌协会肿瘤标志专委会肿瘤多学科诊断协作组（MDD）副组长

国家博鳌医疗先行区疑难肿瘤精准治疗真实世界研究协作组组长

中国抗癌协会肿瘤精准治疗专委会委员

中国民族医药学会精准医学分会副会长

天津市医师协会临床精准医疗专业委员会副主任委员

天津市医师协会肿瘤多学科诊疗专委会副主任委员

天津市中西医结合学会循证医学专业委员会副主任委员、肿瘤专委会委员

中华医学会天津分会肿瘤学会委员、泌尿学会精准学组组长、肿瘤学组副组长

天津市抗癌协会中西医结合肿瘤专委会常委、泌尿肿瘤及老年肿瘤专委会委员

主要从事肿瘤的个体化多学科综合治疗及精准治疗的应用基础研究

主持国家自然科学基金面上项目2项

获中国医师协会年推动中国前行的力量十大医学新锐奖

以第一或通讯作者发表论文50余篇，被JCO等SCI杂志收录20余篇

王丽丽主治医师

医学硕士，医院肿瘤科

中国人体健康科技促进会肿瘤个体化精准医疗专委会副秘书长

天津市抗癌协会中西医结合肿瘤治疗专业委员会委员

北京癌症防治学会免疫治疗不良事件管理专业委员会委员

中国疑难肿瘤精准诊疗MTB超级诊室专家协作组成员

致力于晚期难治性肿瘤的精准医学靶向治疗及泌尿系统肿瘤的综合治疗

作为第一作者在《中华医学会杂志》、《中国肿瘤临床》等杂志发表论文10余篇，在年ABS会议上以“posterdisplay”形式中稿两篇

主持院内课题一项，参与国家自然科学基金面上项目及天津市科委项目5项

病例一病例一基本资料

一般资料：患者男性，71岁，于年5月20日入院。

主诉：间断咳嗽咳痰3月余，加重伴痰中带血1周余。

既往史：高血压病史5年余，控制可。

个人史、婚育史、家族史：无特殊。

ECOGPS评分：1分。

体格检查：右肺呼吸音欠清，可闻及散在湿性啰音；余无明显阳性体征。

实验室检查：CEAU/ml，CAU/ml。

胸腹部CT：右肺上叶占位性病变伴阻塞性不张，右侧少量胸腔积液；左肺中叶占位性病变；肝脏多发低密度灶，转移不除外。如图1-1所示。

图1-1：治疗基线胸腹部CT

支气管镜活检病理示：中低分化腺癌，免疫组化：AE1/AE3（+）,CK7（+）,CEA（+），CK20（0）,TTF-1（-）,CDX2（-）。

NGS检测：EGFR（-）、ALK（-）、ROS（-）、KRASexon2p.G12V突变。

PD-L1免疫组化：3%阳性。

诊断：1、右肺中低分化腺癌（T4N1M1Ⅳ期PD-L13%）；2、肝继发恶性肿瘤；3、高血压3级（极高危）。

病例一治疗经过

一线治疗：免疫联合化疗

治疗方案：患者确诊后予替雷利珠单抗+培美曲塞二钠+顺铂方案治疗，3周为一个疗程。

影像学复查及疗效评估：分别于治疗2、4周期后复查胸腹部CT，右肺靶病灶大小由治疗基线的45×41mm逐渐缩小至16×11mm，肝脏靶病灶大小由治疗基线的11×10mm逐渐缩小至0，疗效评估PR。如图1-2、1-3所示。

图1-2：从左至右分别为治疗前及2、4周期治疗后胸部CT

图1-3：从左至右分别为治疗前及2、4周期治疗后腹部CT

安全性评价：治疗期间未出现≥Ⅲ级治疗相关不良反应（TRAE），曾有轻度中性粒细胞减少症及贫血，考虑与化疗药物相关，在可控范围内。

病例一总结

该患者因“间断咳嗽咳痰3月余，加重伴痰中带血1周余”入院，结合症状、查体、影像学检查、实验室检查、活检病理等，诊断“右肺中低分化腺癌（T4N1M1Ⅳ期PD-L13%）”。NGS检测结果提示该患者为驱动基因阴性（EGFR、ALK、ROS1阴性）、KRASexon2p.G12V的晚期非小细胞肺癌患者，一线治疗予替雷利珠单抗联合化疗，目前已完成4个周期治疗，复查CT示靶病灶逐渐缩小，疗效评估PR。治疗期间仅见化疗相关不良反应，且可管理。

病例二病例二基本资料

一般资料：患者男性，64岁，于年11月5日就诊。

主诉：咳嗽，咳痰伴活动后喘息2月余，进行性加重2周。

既往史、个人史及家族史：既往高血压病史1年余，血压控制可；既往慢性支气管炎、肺气肿病史5年余，平素口服“复方甲氧那明胶囊”平喘治疗；吸烟史40余年，每天20支；饮酒史40余年，平均每日饮烈性白酒mg；余无特殊。

ECOGPS评分：1分。

肿瘤标记物：非小细胞肺癌相关抗原3.6U/ml（2.08），余均正常。

胸部CT：右肺门软组织团块，右主支气管、右上叶支气管腔内高敏度影，右上支气管闭塞；伴右侧肺门及隆突下淋巴结转移。如图2-1所示。

图2-1：治疗基线胸部CT

腹部CT、全身骨扫描、头颅MRI：未见转移征象。

活检病理：（右中间干内侧壁肿物活检）低分化癌，倾向鳞状细胞癌。

免疫组化：CK、CK5/6、P63和P40阳性，Syn（±），CK7、CgA和CD56阴性；PD-L1（-）。

诊断：1、右肺鳞状细胞癌（cT3N2M0ⅢB期）；2、淋巴结继发恶性肿瘤；3、阻塞性肺炎；4、慢性支气管炎；5、肺气肿。

病例二治疗经过

一线治疗：单纯化疗

治疗方案：患者自年11月10日至年3月5日行TP方案（白蛋白紫杉醇联合顺铂）化疗，2周期后症状缓解不明显，建议联合胸部放疗，但是患者既往有慢性支气管炎、肺气肿病史，放疗后可能诱发肺部疾患，患者及家属拒绝放疗。

疗效评价及影像学评估：2周期后复查胸部CT，病灶变化不明显，疗效评价为疾病稳定（SD）。如图2-2所示。

图2-2：化疗2周期后影像学变化

安全性评价：胃肠道反应及3级骨髓抑制。

第二阶段：免疫联合化疗

治疗方案：年3月10日开始应用替雷利珠单抗+白蛋白紫杉醇+顺铂方案治疗，2周期后咳嗽及咳痰症状较前明显改善，现已完成6周期治疗。

疗效评价及影像学评估：2周期后患者自述咳嗽咳痰较前明显减轻；影像学检查PR。如图3所示。

安全性评价：2级骨髓抑制，予对症处理。

图2-3：免疫联合治疗期间病灶影像学变化

病例二总结

该患者因“咳嗽，咳痰伴活动后喘息2月余，进行性加重2周”就诊，结合症状、体征以及辅助检查，诊断右肺鳞状细胞癌（cT3N2M0ⅢB）、淋巴结继发恶性肿瘤及阻塞性肺炎，一线应用2周期TP方案化疗后影像学评估SD，且患者自觉咳嗽咳痰症状未有明显减轻，建议同步放疗，患者拒绝。后予替雷利珠单抗联合TP化疗，治疗2周期后自觉症状明显减轻，病灶缩小；现已完成6周期治疗，疗效评价为持续PR。

专家点评

根据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的全球最新癌症负担数据显示，肺癌发病率和死亡率分别位列全球第二和第一[1]。肺癌的病理类型中，NSCLC是最常见的类型，约占85%。在我国，多数NSCLC患者就诊时已经处于中晚期，治疗效果不理想。ⅢB期和Ⅳ期NSCLC患者5年总生存（OS）率分别约为5%和2%[2]。近年来，肺癌免疫治疗取得较大突破，给晚期NSCLC患者带来了新的生存希望。

对于驱动基因阴性晚期NSCLC，传统含铂双药化疗的中位无进展生存期（mPFS）仅4~6个月，中位总生存期（mOS）仅10~12个月[3-6]。而多项研究先后证明，免疫联合化疗较单纯化疗，可显著延长患者中位生存期，且提升临床总有效率、受益率。免疫单药或联合治疗已逐渐成为晚期NSCLC的标准治疗方案，改变了NSCLC整体治疗格局。但过去，可供选择的PD-1抑制剂有限，进口PD-1抑制剂昂贵的价格令许多患者望而却步，中国NSCLC患者亟需更经济实惠的免疫治疗药物。中国自主研发的替雷利珠单抗联合化疗治疗晚期NSCLC的多项研究取得出色结果，已相继获得了《中国临床肿瘤学会（CSCO）免疫检查点抑制剂临床应用指南（版）》《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南（版）》的晚期临床与非鳞状NSCLC一、二线免疫治疗的全人群推荐。

在非鳞状NSCLC治疗领域，RATIONALE研究[7]是替雷利珠单抗在国内针对ⅢB~Ⅳ期非鳞状NSCLC开展的Ⅲ期临床研究，研究中替雷利珠单抗联合化疗展现了亮眼的疗效。在中位随访时间9.8个月时，替雷利珠单抗联合化疗显著提升患者mPFS至9.7个月，使疾病进展风险显著下降36%；联合化疗组ORR达57.4%，较化疗组36.9%显著提升；联合化疗组患者的DoR达8.5个月，较化疗组显著提升了6.0个月。无论PD-L1的表达如何，替雷利珠单抗联合化疗均可为患者带来获益，且安全性和耐受性良好。基于RATIONALE研究的客观数据，替雷利珠单抗已于年6月22日正式获批联合化疗用于驱动基因阴性、不可手术切除的局部晚期或转移性非鳞状NSCLC的一线治疗。

病例一患者确诊时为“右肺中低分化腺癌（T4N1M1Ⅳ期PD-L13%）”，参照RATIONALE研究的治疗模式，为了给患者带来更好的疗效获益，为患者选择了PD-1抑制剂联合化疗的一线治疗方案，取得了令人满意的治疗效果，治疗至今完成4个周期，病灶持续缩小，疗效持续PR。同样重要的是，患者耐受性良好。良好的耐受性可提升患者治疗的持续性，是患者长期获益的重要前提。病例一的诊疗经过使得替雷利珠单抗联合化疗一线治疗晚期非鳞状NSCLC的疗效在真实世界中得到验证。

在鳞状NSCLC治疗领域，KEYNOTE-研究确立了免疫联合化疗在晚期肺鳞癌一线治疗的标准地位。而替雷利珠单抗联合化疗的表现同样出色。RATIONALE研究[8]是首个将不适合根治性手术或放疗的ⅢB期肺鳞癌患者纳入PD-1抑制剂联合化疗的Ⅲ期临床研究之一，并以大样本中国患者数据确证了替雷利珠单抗联合化疗的疗效及安全性。研究结果显示：相比单纯化疗，替雷利珠单抗联合化疗可显著延长患者的PFS，显著提高治疗的ORR，且不需要考虑PD-L1表达水平，同时替雷利珠单抗联合化疗治疗安全可耐受，是治疗晚期鳞状NSCLC的首选方案之一。基于该研究的数据，替雷利珠单抗联合化疗也已正式获得国家药品监督管理局（NMPA）批准用于局部晚期或转移性鳞状NSCLC的一线治疗，替雷利珠单抗也因此成为我国目前唯一获批联合白蛋白紫杉醇方案治疗肺鳞癌适应症的PD-1抑制剂。

病例二患者初次就诊即确诊“右肺鳞状细胞癌（cT3N2M0ⅢB）”，单纯化疗方案2周期后症状未见明显改善，影像学评估SD，且化疗带来的胃肠道反应、骨髓抑制使患者难以耐受。患者肺部基础条件差，拒绝行放疗，使得治疗方案陷入了僵局。充分评估病情后，为患者改变了新的治疗策略，并为患者的病情带来了转机：患者现已应用替雷利珠单抗联合化疗6周期，患者病灶逐渐缩小，临床症状逐渐缓解，且耐受性良好，不良反应可管理。该病例提示我们，面对肺基础状态差、放射治疗不能耐受的肺癌患者，尽早联合免疫，有望进一步提高缩瘤率，改善患者生活质量。而面对临床中各具特色的病例，在遵循指南、参照指南的基础上，制定个体化诊疗的诊疗策略至关重要。

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