肺癌明星靶点狙击战

转自：氨基观察

作者

蔡九

在非小细胞肺癌中，间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因重排一直备受瞩目。

一方面，患者都不可避免地面临耐药性问题，需要更有效的新疗法；另一方面，药企对初治患者疗效提升的追求从未停止。

这也导致了ALK抑制剂领域的新药层出不穷，可以说是“铁打的明星靶点，流水的药王”。

放眼全球，ALK抑制剂的竞争仍在持续迈向新的高度。在这场激烈的竞争中，国内企业也没有缺席，迎来最新进展的是亚盛医药。

日前，亚盛医药的APG-获得CDE许可，将开展治疗非小细胞肺癌的两项注册III期临床研究。

APG-是亚盛医药自主研发、具有口服活性的小分子FAK抑制剂，是第三代ALK/ROS1TKI，也是国内首个获CDE许可进行临床试验的FAK抑制剂。

这可能意味着，国产药物搅局ALK靶点格局的节点越来越近，同时也预示了中国创新药的下一个重磅产品已经在路上。

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必争之地

“得肺癌者得天下”这句话在肿瘤领域广为流传。肺癌是中国恶性肿瘤发病和死亡的首位原因，肺癌患者数量庞大，一直是药企的必争之地，这也正是ALK靶点成为药企追逐的热点的核心原因。

一方面，在非小细胞肺癌领域，ALK重排患者的规模不小。

据华创证券研究报告，ALK阳性非小细胞肺约占全部非小细胞肺的3%-7%。肺癌是全球发病率最高的癌症类型，国家癌症中心发布的研究报告显示，我国年新增肺癌患者就达到了万人。据此推算，中国每年新确诊的ALK重排非小细胞肺癌患者可能超过6万人。如果放眼全球，新增患者的数量会更加庞大。

另一方面，ALK重排患者在治疗上存在显著的“累积效应”。由于靶向药物的疗效显著，ALK重排被称为“钻石突变”，用药周期已经趋向于慢性病管理：

在今年的ASCO大会上，洛拉替尼作为一线治疗ALK阳性非小细胞肺癌的CROWN研究5年随访结果显示，洛拉替尼治疗组患者的5年无进展生存率达到了60%，中位无进展生存期尚未达到。

这意味着，随着时间的推移，ALK阳性非小细胞肺癌患者的累积数量将会逐渐增加，相应的用药群体也在不断扩大。

因此，全球ALK靶点市场从不缺乏重磅药物。如下图所示，年全球ALK抑制剂市场规模超过了25亿美元，其中领头羊阿来替尼的销售额达到了17亿美元，辉瑞的洛拉替尼也达到了5亿美元。

目前，ALK领域的治疗需求远远没有得到充分满足。一方面，耐药问题是不可避免的挑战。大约50%的患者在接受目前市面上的第一代或第二代ALKTKI治疗后会出现耐药突变，第三代ALKTKI洛拉替尼的耐药比例尚不明确，但许多研究已经表明，多重ALK基因突变会逐渐削弱洛拉替尼的疗效，导致药物效果受限。

另一方面，现有药物在一线治疗中仍存在不少不足。例如，根据CROWN研究，洛拉替尼CNS不良事件发生率为35%，在18.3个月的随访后，仍有38%的患者毒性未缓解。要知道，洛拉替尼治疗中出现的CNS反应较多，不仅包括癫痫发作、精神影响、言语、精神状态和睡眠改变等，甚至包括认知功能(如意识、记忆、时空定位、注意力等)、情绪(包括自杀意念)，因此会严重影响部分患者的生活工作。这也导致了治疗难以持续，由于中枢神经系统的影响，1.5%的患者永久停药，9%的患者暂停用药，8%的患者减少剂量。

如今，随着肿瘤治疗逐渐转向“慢病化”管理，ALK抑制剂的用药安全性也日益受到