中国晚期原发性肺癌诊治专家共鸣（1）

中国晚期原发性肺癌诊治专家共鸣（1）

1、概述

原发性肺癌（简称肺癌）是我国最常见的恶性肿瘤之一。国家癌症中心年发布的数据显示，年-年我国肺癌5年得病率是.2（1/10万）。其中男性84.6（1/10万），居恶性肿瘤第2位。女性45.61/10万），居恶性肿瘤第4位。

国际肺癌研究协会年制定了第八版肺癌肿瘤-淋巴结-转移（TNM）分期。美国医疗保险监督、流行病学和终究结果数据库显示，在初诊时57%的肺癌患者已产生了远处转移。病理诊断是肺癌诊断的金标准，与此同时，近年来肺癌的份子遗传学研究取得了显著进展，基于遗传特点的份子分型使晚期肺癌的医治步入了个体化份子靶向医治时期。

国家卫生和计划生育委员会医政医管局拜托中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会制定了《中国原发性肺癌诊疗规范（年版）》[4]，但是近年晚期肺癌的医治进展迅速，医治选择显著增多，为进一步提高我国晚期肺癌的诊疗水平，改良晚期肺癌患者的预后，中国医师协会肿瘤医师分会和中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会组织全国专家，结合近年来肺癌病理、份子遗传学及诊断和医治的最新研究成果，制定了《中国晚期原发性肺癌诊疗专家共鸣（年版）》。

2、临床表现

晚期肺癌患者可出现刺激性干咳、咯血、胸痛、发热、气促等症状。当肿瘤在胸内蔓延侵及周围组织时，可致使声音沙哑、上腔静脉阻塞综合征、霍纳氏综合征、胸腔积液及心包积液等。远处转移至脑、骨、肝、肾上腺及其他器官时，可引发相应器官转移的临床表现。另外，部份患者可出现副肿瘤综合征，包括库欣综合征、抗利尿激素分泌异常综合征、高钙血症、类癌综合征及继发增殖性骨关节病等。

3、体格检查

部份晚期肺癌患者可出现杵状指（趾）、男性乳腺增生、皮肤黝黑或皮肌炎和共济失调等征象。体检发现声带麻痹、上腔静脉阻塞综合征、霍纳氏综合征等表现时，需警惕肺癌局部侵犯及转移。出现皮下结节、锁骨上淋巴结肿大等需除外远处转移。

4、辅助检查

(1)、实验室检查

1、一般检查

患者在医治前，应行血常规、肝肾功能和病毒指标等实验室检查，以了解患者的一般状态及是不是适于采取相应的医治措施。进行有创检查或手术医治的患者，还需进行凝血功能检测。

2、肿瘤标志物（tumormarkers,TMs）

肺癌相干的血清肿瘤标志物包括癌胚抗原（CEA）、糖类抗原（CA）、细胞角蛋白片断19（CYFRA）、鳞状上皮细胞癌抗原（SCCA）等，小细胞肺癌（SCLC）具有神经内分泌特点，与促胃泌素释放肽前体（ProGRP）、神经元特异性烯醇化酶（NSE）、肌酸激酶BB（CK-BB）和嗜铬蛋白A（CgA）等相干，可作为监测医治反应和初期复发的辅助指标，联合使用可提高其在临床运用中的敏感度和特异度。

3、血清表皮生长因子受体（EGFR）基因突变检测

与肿瘤组织相比，循环肿瘤DNA（ctDNA）中EGFR基因突变检测具有高度特异性，但敏感度相对较低；这可能与肿瘤分期、血液标本的处理、检测方法差异等相干。欧洲药品管理局年9月25日批准当难以获得肿瘤组织样本时，可采用外周血ctDNA作为补充标本评估EGFR基因突变状态，以明确可能从吉非替尼医治中获益的非小细胞肺癌（NSCLC）患者。中国食品与药品监督管理局于年2月13日批准吉非替尼说明书进行更新，在推荐所有NSCLC患者的肿瘤组织都应进行EGFR基因突变检测基础上，补充了如果肿瘤标本不可评估，可使用从血液（血浆）标本中取得的ctDNA进行评估，以尽量明确最可能从吉非替尼医治中受益的NSCLC患者。因此，血液（血浆）标本检测ctDNA评估EGFR基因突变状态是选择EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）医治的补充手段。

（2）、影象学检查

肺癌的影象检查方法主要包括：X线胸片、计算机断层扫描（CT）、磁共振成像（MRI）、超声、核素显像、正电子发射计算机断层扫描（PET）-CT等。主要用于晚期肺癌诊断、分期、再分期、疗效监测及预后评估等。

1、胸部X线检查：X线胸片是发现晚期肺癌的重要手段。

2、胸部CT检查：胸部CT对晚期肺癌诊断、分期、疗效评价及医治后随诊具有重要意义，是肺癌最重要和最经常使用的影象学检查方法。建议用螺旋CT以≤10mm的层厚扫描，无禁忌症的患者一般应予静脉比较增强，以区分肿瘤病灶与邻近的血管和软组织。

3、MRI检查：MRI特别适用于判定脑、脊髓有没有转移。另外，MRI检查可用于判定胸壁或纵隔是不是受侵；显示肺上沟瘤与臂丛神经及血管的关系。对忌讳注射碘造影剂的患者，MRI是视察纵隔、肺门大血管受侵情况及淋巴结肿大的首选检查方法。

4、超声检查：主要用于发现腹部实性重要器官和腹腔、腹膜后淋巴结有没有转移，也用于双侧锁骨上淋巴结的检查；超声还常用于胸腔积液及心包积液抽取时的定位。

5、放射性核素骨扫描检查：是用于判断肺癌骨转移的常规检查。当骨扫描检查提示骨可疑转移时，对可疑部位进行MRI、CT或PET-CT等检查验证。

6、PET-CT检查：是肺癌诊断、分期与再分期、疗效评价和预后评估的最好方法。

（3）、内窥镜检查

内窥镜检查可获得细胞学和组织学诊断，主要包括支气管镜检查、经支气管针吸活检术（TBNA）、超声支气管镜引导的TBNA（EBUS-TBNA）、经支气管肺活检术（TBLB）、纵隔镜检查及胸腔镜检查。

（4）、其他检查技术

痰细胞学检查、经胸壁肺内肿物穿刺针吸活检术（TTNA）、胸腔穿刺术、胸膜活检术、浅表淋巴结及皮下转移结节活检术都是晚期肺癌诊断的重要方法。

5、病理诊断

（1）、标本固定标准

使用10%中性缓冲福尔马林固定液，避免使用含有重金属的固定液，固定液量应为所固定标本体积≥10倍，常温固定。标本从离体到固定时间不宜超过30min。活检标本直接放入固定液，支气管镜活检标本的固定时间为6h-24h，手术切除标本的固定时间为12h-48h。

获得的不同类型细胞学标本制片固定应采取95%乙醇固定液，时间不宜少于15min，或采取非妇科液基细胞学固定液，固定时间和方法可按说明书进行操作；所有细胞学标本应尽可能制作福尔马林固定石蜡包埋细胞学蜡块。将细胞学标本离心沉淀置于包埋盒中，后续操作同组织学标本制作蜡块流程。

（2）、标本大体描写及取材要求

活检标本核对无误后将送检组织全部取材。

（3）、取材后标本处理原则和保存时限

取材剩余组织保存在标准固定液中，并始终保持充分的固定液量和福尔马林浓度，以备在病理诊断报告签发后接到临床反馈信息时复查大体标本或补充取材。剩余标本处理的时限建议在病理诊断报告签发1个月后，未接到临床反馈信息，未产生因外院会诊意见分歧而要求复审等情形后，由医院自行处理。

（4）、组织病理诊断

小活检组织标本肺癌病理诊断主要解决有没有肿瘤及肿瘤类型，对形态学不典型的病例或晚期不能手术的患者病理诊断需结合免疫组化染色尽量进行亚型分类，尽可能避免使用非特殊类型的诊断。

（5）、病理报告内容

临床信息包括姓名、性别、年龄、病历号、送检科室和医生、病变部位、活检方式或手术方式、相干肿瘤史和医治史。大体描写内容包括标本类型、肿瘤大小、与支气管或胸膜的关系、其他伴随病变或多发病变、切缘。诊断内容包括肿瘤部位、组织学亚型。

（6）、IHC和特殊染色

腺癌与鳞状细胞癌鉴别的IHC标记物宜选用TTF-1、Napsin-A、p63、P40和CK5/CK6；神经内分泌肿瘤标记物宜选用CD56、Syn、CgA、Ki-67和TTF-1，在具有神经内分泌形态学特点基础上，最少有一种神经内分泌标记物明确阳性，阳性细胞数应10%肿瘤细胞量才可诊断神经内分泌肿瘤；细胞内黏液物资的鉴别宜进行粘卡、AB-PAS特殊染色；可疑累及胸膜时应进行弹力纤维特殊染色确认。

（7）、份子病理检测

对晚期NSCLC、腺癌或含腺癌成份的其他类型肺癌，应在诊断的同时常规进行EGFR基因突变和间变性淋巴瘤激酶（ALK）融会基因检测。如有必要可进行c-ros原癌基因1酪氨酸激酶（ROS1）基因及RET基因融会，K-RAS基因和BRAF基因VE突变、人类表皮生长因子受体2（HER2）基因扩增、MET基因高水平扩增及MET基因14号外显子跳跃缺失突变检测。

1、EGFR基因突变检测

推荐所有病理诊断为肺腺癌、含有腺癌成份和具有腺癌分化的NSCLC患者进行EGFR基因突变检测，建议对小活检标本诊断的或不吸烟的鳞癌患者也进行检测。

EGFR基因突变检测的标本和处理方法：手术切除和活检的组织标本是最常见的用于EGFR基因突变检测的标本类型，建议优先选择组织标本进行检测，规范处理的组织标本可以满足检测要求。原发灶和转移灶的组织标本都可用于EGFR基因突变检测，细胞学标本也可以用于检测。

应规范不同标本的处理方法，组织标本的固定应使用4%中性缓冲甲醛固定液或10%中性缓冲福尔马林固定液，避免使用酸性及含有重金属离子的固定液。活检组织标本一般固定6h-12h，手术切除标本需固定6h-48h。

肿瘤组织切片应由病理医师审阅复核，评估肿瘤细胞含量，必要时在显微镜下定位标出肿瘤组织区域进行人工切割刮取组织，以保证有充足的肿瘤细胞提取DNA。对肿瘤细胞数量不达标的样本应重新收集。

2、ALK融会基因检测

推荐所有病理诊断为肺腺癌、含有腺癌成份和具有腺癌分化的NSCLC患者进行ALK融会基因检测。

ALK融会基因检测的标本类型：肿瘤原发或转移部位的组织或细胞学标本都可进行ALK融会基因检测，标本处理的要求与EGFR基因突变检测相同。

不管采取哪种标本类型，均应保证足够的肿瘤细胞，尽可能剔除非肿瘤组织和细胞。石蜡组织切片厚度一般为（5±1）μm。

3、EGFR-TKI耐药后的份子病理检测

EGFR-TKI医治失败的患者在条件允许的情况下应再取肿瘤组织活检，明确病变组织类型，如果为NSCLC，建议进行TM突变、MET基因扩增、HER2基因扩增、PIK3CA突变、BRAF基因VE突变、ERK扩增等检测。

6、分期

（1）、NSCLC

目前晚期NSCLC的分期采取IASLC年第七版分期标准或年第八版分期标准。第七版分期标准中M1a包括胸腔/心包积液、对侧或双侧肺结节或胸膜结节；M1b指远处转移[9]。第八版分期标准中M1a包括胸腔/心包积液、对侧或双侧肺结节或胸膜结节；M1b包括单个器官的孤立转移；M1c包括单个器官的多处转移或多个器官的多处转移[10]。

（2）、SCLC

目前广泛期SCLC的分期可采用美国退伍军人肺癌协会（VeteransAdministrationLungStudyGroup,VALG）提出的局限期（limiteddisease,LD）和广泛期（extensivedisease,ED）分期方法。广泛期为病变超越同一侧胸腔，包括恶性胸腔积液、心包积液及远处转移[11]。近年来IASLC建议SCLC同时采取NSCLC的TNM分期，广泛期患者均为IV期（Tany，Nany，M1a/M1b；包括T3、T4多发肺结节）。

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