肺癌治疗最新药物—Entrectinib

肺癌治疗最新药物—Entrectinib

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阅读提要：

ALK基因最早发现于间变性大细胞淋巴瘤的一个亚型中，后来又在非小细胞肺癌中发现了ALK基因重排。不断的新研究结果也证明了ALK是一种强力致癌驱动基因。

Entrectinib

Entrectinib是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，分别抑制Trk家族三种亚型(TrkA,TrkB和TrkC)，ROS1和ALK。该药具有高度的有效性，通过一系列组织学研究验证该药如何使患者获得长期疾病控制。能够治疗携带有NTRK1/2/3,ROS1,或ALK基因融合突变的一系列晚期或转移性实体瘤患者。在治疗肺癌领域取得了很大的成就。

在年，医学工作者在非小细胞肺癌中分别鉴定出ALK基因重排。至此，除了常见的EGFR基因突变型肺癌，ALK基因突变肺癌也成为一种常见的基因突变肺癌。一方面如果其他基因与ALK基因发生融合激活ALK基因，可引起细胞发生恶性转化。即多种涉及ALK基因的染色体易位，均可引起ALK的结构性活化而引起ALCL。另一方面，可以在肺泡细胞中特异性表达EML4-ALK，可以导致肺腺癌结节的生成。

ALK基因重排非小细胞肺癌的发生约占非小细胞肺癌的3%-5%，当然不同种族的发生率无明显差异。临床中发现ALK基因的突变存在多种癌症中并且形式是各异的，可以是基因融合，也可以是点突变及表达过量。尤其是在肺癌中最常见ALK基因突变，表现为重排与其他基因融合。

ALK基因的突变形式是与其他基因发生融合，形成的融合蛋白就驱动肿瘤细胞增殖失控，在非小细胞肺癌里发现了ALK重排的多种形式，ALK可以和EML4、TFG、KIF5B和KLC1多个基因发生融合。因此，ALK基因作为一种重要的靶点标志物，在靶向治疗中发挥了很大作用。

ALK基因的ALK分离检测可能影响预后的临床和患者特征。包括病理诊断为肺腺癌、含有腺癌成分和具有腺癌分化的人群，尤其是晚期腺癌的患者应该进行ALK突变和EGFR突变的双重测试。肺癌原发或者是转移的组织或细胞学标本可进行ALK融合基因检测。

常见的ALK突变检测方式1荧光原位杂交(FISH)

使用红色荧光探针标记ALK基因的前面，使用绿色荧光探针标记ALK基因的后面，如果ALK与其他基因发生了融合，则在显微镜下可以看到红色荧光和绿色荧光的分离。根据数量的缩少进行判断。检测高度灵敏具有特异性，常规用于检测在软组织和血液系统恶性肿瘤中发挥了重要作用的染色体易位，包括ALK阳性ALCL诊断。

2聚合酶链式反应(PCR)

PCR技术的基本原理类似于DNA的天然复制过程，其特异性依赖于与靶序列两端互补的寡核苷酸引物。反应灵敏度很高，能将微量的DNA大幅增加，一种用于放大扩增特定的DNA片段的分子生物学技术。

3免疫组化（IHC）

类似于荧光原位杂交，从FFPE组织块切取一张未染色的切片（至少含有一些存活的肿瘤细胞群），可成功检测各种不同肿瘤标本，包括FNA细胞块。D5F3是一种很有前景的用于检测非小细胞肺癌中ALK基因重排的兔单克隆ALK抗体。

随着近年来ALK阳性非小细胞肺癌的流行病学正在不断进展，针对其研发的靶向药物也在相继上市，也给ALK突变癌症患者带去了希望。

ALK靶向药物

Ceritinib

是FDA批准的第二个ALK抑制剂药物，对表达EML4-ALK、NPM-ALK融合蛋白的细胞有抑制作用，于ALK阳性转移性非小细胞肺癌的治疗。由瑞士诺华制药公司研发，是FDA批准的第3个突破性药物。它既可以作为一线药物用于治疗ALK突变的新肺癌病人，也可以作为二线药物用于治疗已经对克唑替尼产生抗性的病人。

Alectinib

第二代ALK抑制剂，在年，alectinib在克唑替尼治疗后发生进展的ALK阳性NSCLC患者治疗方面获得了FDA的突破性疗法认证，并于年在日本获批治疗ALK阳性NSCLC患者。

Lorlatinib

第三代ALK抑制剂，三代药物能杀死已经对一代药物产生抗性的癌细胞，有效率接近50%，甚至有肿瘤完全消失的情况。Lorlatinib是一种选择性脑渗透ALK/ROS1TKI，可以对抗大多数已知的耐药突变。具有很好耐受性并表现出持久的临床疗效。

肺癌的靶点研究仍然还有很多待开发的领域，新的分子靶点和靶向药物的发现和应用具有很广阔的前景。

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