PNAS揭秘肥胖导致肿瘤的新机制科学家

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长期以来，肥胖都被认为是诱发肿瘤的重要危险因素之一。流行病学研究显示，世界范围内，肥胖引起的肿瘤在男性和女性中分别占到11.9%和13.1%[1]。然而，肥胖导致肿瘤的详细生物学机制，目前尚不完全清楚。

之前的研究表明，肥胖可能通过促进炎症因子释放加速肿瘤进展[2]。异常炎症因子的产生可能与细胞衰老关系密切。实际上，细胞衰老的重要标志之一，就是衰老相关分泌表型（SASP）的产生。与正常细胞相比，衰老细胞炎症因子分泌水平往往发生显著改变，导致细胞间通讯异常，从而引起包括肿瘤在内的多种疾病[3]。

有趣的是，肥胖已经被证明可以促进细胞衰老，并导致SASP，引起多种细胞因子的异常释放[4]。这样看来，肥胖、细胞衰老以及肿瘤之间似乎有着潜在的关联。然而，它们三者之间的“猫腻”目前仍不为我们所知。

最近，来自加拿大蒙特利尔大学的科学家在著名期刊PNAS上发表了最新的研究成果[5]。

他们发现：肥胖患者肿瘤组织中包含有高负荷的衰老细胞，肥胖可通过诱导细胞衰老促进肿瘤生长。重要的是，研究人员发现抗衰老药物ABT-可通过选择性清除衰老细胞发挥抗肿瘤作用，为肥胖患者肿瘤治疗提供了新的思路。

论文首页截图

首先，研究人员在临床组织样本中发现，肥胖的结直肠癌患者（BMI35）肝转移灶中衰老细胞水平显著高于BMI25的患者。

此外，与癌旁正常组织相比，BMI35的患者肿瘤组织中的衰老细胞含量显著升高。而BMI25的患者中，肿瘤组织与正常组织衰老细胞含量并无显著差异。这表明肥胖可能是诱导肿瘤细胞衰老的重要原因。

肥胖患者肿瘤组织中衰老细胞含量增加

为验证这一结果，研究人员构建了肥胖小鼠模型并进行了进一步实验。

考虑到衰老细胞易受到免疫系统的攻击[6]，研究人员分别使用不同免疫原性的肿瘤细胞构建小鼠肿瘤模型，包括：高免疫原性的结肠癌MC38细胞、中等免疫原性的黑色素瘤B16-F10细胞以及低免疫原性的肺癌LLC细胞。

结果显示，肥胖小鼠中肿瘤生长显著快于正常小鼠，且肥胖小鼠肿瘤中衰老细胞含量高于正常小鼠。此外，随着肿瘤细胞免疫原性的升高，抗肿瘤免疫活性增加，衰老细胞含量逐渐下降。

肥胖小鼠肿瘤模型中衰老细胞含量随免疫原性升高而逐渐下降

由此，研究人员证明了肥胖、衰老及肿瘤之间存在直接关联。衰老细胞的增加是肥胖促进肿瘤进展，尤其是低免疫原性肿瘤的重要途径。

那么靶向衰老细胞能否对肥胖患者肿瘤发挥抑制作用呢？

ABT-是一种抗衰老药物，可通过抑制BCL-2家族蛋白活性清除衰老细胞[7]。该药物目前已经进入小细胞肺癌[8]、非霍奇金淋巴瘤[9]及慢性淋巴细胞白血病[10]的I期临床试验。然而该药物对于肿瘤的疗效欠佳，其临床应用仍然受到较大限制。挖掘潜在获益人群有望提高其治疗效率。

本研究发现，在肥胖小鼠模型中，ABT-可以抑制低免疫原性肿瘤的生长。ABT-肿瘤抑制作用的发挥主要依赖于对低免疫原性肿瘤中衰老细胞的清除作用。相反，高免疫原性肿瘤由于缺乏衰老细胞而对ABT-治疗反应不敏感。

机制研究表明，ABT-具有明显的促凋亡活性，可以选择性地促进衰老肿瘤细胞的凋亡发挥抗肿瘤作用，而对肿瘤微环境中巨噬细胞、中性粒细胞以及内皮细胞等的生长并无抑制作用。

ABT-诱导衰老肿瘤细胞凋亡

研究机制图

总的来说，本研究建立了肥胖、衰老以及肿瘤之间的关联，证明了肥胖通过诱发细胞衰老而促进肿瘤进展。此外还发现并论证了抗衰老药物ABT-对于肥胖肿瘤患者的潜在治疗价值。

这些结果一方面为肥胖患者、尤其是难以从当前免疫治疗中获益的低免疫原性肿瘤患者，提供了治疗新方案；另外也提示我们在未来的肿瘤诊治中，患者体重指数可作为治疗药物选择的重要依据。当然，这些结果的推广还有赖于进一步临床试验的验证。

参考文献：

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[10]RobertsAW,SeymourJF,BrownJR,etal.SubstantialsusceptibilityofchroniclymphocyticleukemiatoBCL2inhibition:resultsofaphaseIstudyofnavitoclaxinpatientswithrelapsedorrefractorydisease[J].JClinOncol,,30(5):-.DOI:10.0/jco..34..

本文作者丨杨长江

责任编辑丨代丝雨