【科技动态】肺癌细胞中甲基化转移METT
2016-11-3 来源：本站原创 浏览次数：次【科技动态】肺癌细胞中甲基化转移METT
▲ 甲基化转移METTL3的经典功能是通过与METTL4、WTAP形成复合体，介导mRNA及IncRNA的m6A修饰。作者发现在肺癌细胞中，METTL3的表达有显著地上调，抑制METTL3表达后，肺癌细胞的增殖能力明显下降，有更多的肿瘤细胞凋亡，并且其侵袭能力也显著降低。作者在检测后发现，METTL3介导了肺癌细胞系A中大量基因mRNA的m6A修饰并表明这些修饰倾向于分布在其3端终止密码子附近，EGFR、TAZ、MAPKAPK2及DNMT3A等促癌基因是其中的典型分子，这也就潜在的提示了METTL3促进肿瘤细胞增殖和侵袭的原因。
在A中，抑制METTL3表达之后，EGFR蛋白水平在mRNA水平没有改变的情况下显著下调，暗示METTL3可对其蛋白水平进行调节。有意思的是，作者还发现野生型的METTL3和m6A修饰功能缺失的METTL3突变体在结合到mRNA报告基因上后，都能够显著地促进报告基因的活性，说明METTL3可以不依赖其m6A修饰功能促进mRNA的翻译。为了说明METTL3促进促癌基因翻译的功能不依赖于其m6A修饰功能，作者还利用小干扰RNA敲低m6A的reader蛋白YTHDF1和YTHDF2的表达之后，METTL3仍然能够促进mRNA报告基因的活性；同时作者还同样敲低了m6A修饰复合体的其他蛋白，包括METTL4和WTAP，METTL3促进翻译的功能也同样不受影响。
进一步的机制研究发现，METTL3能够存在于胞质中并且可以和翻译起始元件ELF3b结合。这样胞质中的METTL3就能够通过招募翻译起始元件ELF3b，促进了多聚核糖体的形成，从而促进了促癌基因的表达翻译。
这个研究也有尚未解决的问题需要进一步的探索，比如METTL3是如何特异性地调控了促癌基因的翻译和抑制METTL3表达？其靶mRNA上m6A修饰降低之后对非促癌基因会带来怎样的影响？METTL3和靶基因mRNA的结合是否依赖于其mRNA的m6A修饰？作为可能的抗癌药物靶点，能否特异性地抑制肿瘤细胞METTL3的表达水平？
来源：医学空间战略合作伙伴《中国肿瘤生物治疗杂志》转载请标明出处。
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