EGFR靶点介绍下

原创不易，转载请注明来源！上篇介绍了我们对EGFR靶点的讨论和基本介绍，下篇将就靶点对应开发的药物做进一步的介绍。3.EGFR抑制剂的研究进展[2](注：以下大段内容摘自文献[2]，仅供大家阅读，请勿用于商业用途，引用请标注原出处)。靶向EGFR家族的药物包括两大类:抗体类药物和小分子酪氨酸激酶抑制剂(tyrosinekinaseinhibitors，TKI)。抗体类药物有Cetuximab（西妥昔单抗）、panitumumab（帕尼单抗）、Imgatuzumab、Laprituximab、Matuzumab、Necitumumab、Zalutumumab等。这里重点介绍小分子激酶抑制剂。3.1EGFR抑制剂作用机理小分子激酶抑制剂通过与ATP或底物竞争性结合胞内酪氨酸激酶催化区域，阻断分子内酪氨酸的自身磷酸化，阻断酪氨酸激酶活化，阻止下游信号转导，从而抑制细胞周期进程、加速细胞调亡、抑制血管生成、抑制浸润和转移。3.2小分子酪氨酸激酶抑制剂目前，小分子EGFR抑制剂研究比较广泛。而研究最多效果最明显是芳香胺喹诺酮类抑制剂。到目前为止，已经有5个药物经FDA和SFDA批准上市(Table3.2)。分别是AstraZeneca研发的gefitinib(年7月Japan批准上市;年10月FDA批准上市)、Roche研发的erlotinib(年9月FDA批准上市)、GlaxoSmithKline研发的laptinib35(年3月FDA批准上市)、Bettapharma研发的icotinib(年8月SFDA批准上市)和Boehringer-Ingelheim研发的afatinib(年7月FDA批准上市)。其它在研药物的研究进展如Table3-2所示。Gefitinib、erlotinib、laptinib和icotinib都属于可逆性EGFR抑制剂(第一代EGFR抑制剂)。其中，gefitinib、erlotinib和icotinib用于治疗非小细胞肺癌。Laptinib是EGFR/HER2双重抑制剂用于治疗HER2阳性的乳腺癌。虽然说这些可逆性EGFR抑制剂在治疗非小细胞肺癌患者具有很好的疗效，但是对于一些具有突变型的非小细胞肺癌患者来说，特别是对具有TN1突变患者来说，治疗一段时间后具有获得性药物耐受性。而不可逆性EGFR抑制剂(第二代EGFR抑制剂)的特点是分子中含有Michael受体，与EGFR氨基酸残基Cys或者Cys形成共价作用，能克服双突变EGFR与ATP结合的能力，有效弥补吉非替尼药物耐受的缺点。其中，afatinib是首个不可逆EGFR抑制剂用于19号外显子的缺失或者21号外显子的LR点突变的转移性非小细胞肺癌患者的治疗。但是，可能考虑到氨基酸残基Cys不仅存在于突变型EGFR还存在于野生型EGFR，在抑制突变型EGFR的活性的同时，还会抑制野生型EGFR。这可能是afatinib在临床表现出皮疫和腹湾的原因之一。因此，药物化学家们开展了针对A-loop关键区域DFG(Asp-Phe-Gly)的抑制剂研究，以及针对选择性的抑制突变型EGFR抑制剂的研究。下面我就根据目前上市的EGFR抑制剂及最新研究的EGFR抑制剂进行概述。（1）可逆性EGFR抑制剂(第一代抑制剂)（A）吉非替尼Gefltinib(IressaZD)Gefitinib是由AstraZeneca公司研发的口服的EGFR酪氨酸激酶抑制剂，属苯胺喹啉类化合物，是这类药物中最早进入临床试验口服的选择性EGFR酪氨酸激酶抑制剂，也是第一个用于实体瘤治疗的针对特定特定靶点的小分子酪氨酸激酶抑制剂，对癌细胞的增殖生长存活的信号转导通路起阻断作用。年首次于日本上市，年10月被FDA批准单药用于铂类和紫杉醇化疗无效的晚期NSCLC，于年2月在我国上市。目前已在30多个国家获准使用该药物，在无细胞体系条件下ZD明显抑制了EGFR的自身磷酸化，其IC50为0.23-0.nmol/L。临床研究表明，gefitinib用于治疗非小细胞肺癌有10%的反应率，而对亚洲非吸烟女性的非小细胞肺癌则有更好的疗效。从安全性方面来说，gefitinib的单药耐受性和用药依从性良好，很少出现化疗药物的典型毒性反应，在推荐剂量mg/天下发生的最常见的不良反应是腹汚、皮疹、痔疮、皮肤干燥和恶心呕吐等，通常为轻到中度，停药后可恢复，但约有1%的患者发生间质性肺病。Gefitinib与野生型EGFR蛋白结合晶体复合物如图所示(Figure3.9)。（B）厄洛替尼Erlotinib(TarcevaOSI)Erlotinib也属于苯胺喹啉类化合物，是OSI公司、Roche公司和Genentech公司联合研发的可口服的特异性EGFR酪氨酸激酶抑制剂。年进入FDA新药审批程序，于年经美国FDA批准上市，用于化疗失败的局部晚期或转移性非小细胞肺癌的治疗。临床前实验表明，该药对乳腺癌、非小细胞肺癌和卵巢癌有效，对结肠癌和头颈部癌有实质性的效果，对于标准化疗药物如顺销、紫杉醇、环磷醜胺和阿霉素治疗无效的肿瘤细胞的增长有抑制作用，与化疗药物如顺铂、紫杉醇等联用可增强疗效而无明显不良反应。该药并于年获准用于胰腺癌的治疗，患者对erlotinib的耐受性良好，mg/天治疗非小细胞肺癌最常见的不良反应是皮疹、腹泻、厌食、疲劳和恶心等。Erlotinib与EGFR蛋白结合晶体复合物如图所示(Figure3.10)。（C）Lapatinib(GW)Lapatinib是GlaxoSmithKline研发的苯胺喹唑啉类化合物，一种口服喹唑啉类EGFR酪氨酸激酶抑制剂。I/II期临床试验结果表明，本品对实体瘤尤其是乳腺癌有效，体外实验表明，GW-对多种肿瘤细胞系有明显的抑制增殖作用。年4月经美国FDA批准上市，年12月经欧洲药品管理局，EMEA有条件的批准在欧洲上市，用于治疗HRE-2阳性或晚期乳腺癌，其创新性在于能同时抑制两种ErbBl和ErbB2两种受体类型，从而显示了比其他仅能抑制一种酶的药物更好的疗效。在临床试验中lapatinib对ErbB2过表达的乳腺癌有较高的有效性，与赫赛汀无交叉耐药，因为其分子结构为小分子，能通过血脑屏障，对脑转移有一定治疗作用。不良反应主要是腹泻、手足综合症、恶性、呕吐等胃肠道症状和皮肤症状。Lapatinib与EGFR蛋白结合晶体复合物如图所示(Figure3.11)。（D）Icotinib(BPI--H，Conmana)Icotinib是Bettapharma发的口服小分子酪氨酸激酶抑制剂，用于治疗非小细胞肺癌。年8月经国家药品食品监督管理局(SFDA)批准上市。年2月，始进行随机、双盲、多中心的3期临床试验，以评估埃克替尼和吉非替尼对于接受过化疗的晚期非小细胞肺癌患者(n=)治疗的安全性和有效性。年12月完成该化合物的3期临床研究。年6月，研究报告显示，患者随机(1:1)接受埃克替尼(mg，一天三次给药，n=)和吉非替尼(mg，一天给药一次，n=)，总生存率分别为13.3和13.9个月。在EGFR突变组，接受Erlotinib和Gefitinib治疗的总生存率分别为20.9和20.2个月；在EGFR野生型组，总生存率分别为7.8和6.9个月。（2）不可逆EGFR抑制剂(第二代抑制剂)（A）阿法替尼Afatinib(BIBW)Afatinib(BIBW)是由BoehringerIngelheim公司研发，属于4-苯胺-6-两烯酰胺喹唑啉类不可逆抑制剂，通过与EGFR共价结合，能选择性地抑制EGFR和HER2的酪氨酸激酶活性，从而有效地抑制酪氨酸激酶的自身磷酸化，IC50分别为0.5和15.0nM。更为重要的是BIBW能抵制EGFR的ThrMet突变，与EGFR的Cys残基和HER2的Cys残基不可逆结合(Figure3.12)，从而对gefitinib和erlotinib耐药的EGFR激酶仍然有效。BIBW对于gefitinib突变敏感的LeuArgEGFR激酶有效，IC50为0.5nM，对于吉非替尼双突变的EGFR激酶(LeuArg，ThrMet)有效，活性是gefitinib的倍，IC50为15.0nM。迄今为止，BIBW为报道的活性最好的EGFR抑制剂。常见不良反应较轻，主要表现为腹泻和皮疹。Figure3.13是afatinib与野生型EGFR(active)的晶体结构复合物图。（3）第三代EGFR抑制剂前面已经介绍了开发第三代EGFR抑制剂的重要性。其中之一是针对EGFR双突变有效的，且对野生型EGFR有选择性的抑制剂，减少毒副作用；另外一个是针对A-loop关键保守区域DFG特异性结合的抑制剂，因为DFG在调节EGFR活性中起到关键的作用。下面本论文就这两个设计策略进行概述。首先是对野生型EGFR有选择性抑制的EGFR抑制剂：这类抑制剂的结构特点是氨基嘧啶类。化合物3-1是首次报道的氨基嘧啶类选择性抑制TM突变的EGFR抑制剂。化合物3-1对含有TM高度表达的3T3细胞株具有很好的阻断EGFR的自动磷酸化作用，在nM浓度下完全阻断EGFR的自动磷酸化，比含有喹挫琳环的gefitinib和HKI-效果要好。同时，对野生型EGFR的抑制活性较gefitinib和HKI-F降10倍和倍。这说明化合物3-1是选择性抑制突变酶的EGFR抑制剂。结合化合物3-1与EGFRTM突变酶的晶体结构复合物图(Figure3.14)，我们可以更好地理解化合物对EGFRTM的活性优于野生型EGFR。化合物与突变型酶结合在催化区域，苯胺基嘧啶与铰链区的氨基酸残基Met形成双齿状的氢键作用。嘧啶环的氯原子和突变残基Met相互作用。苯胺基环及甲氧基基团与铰链区的Gly和Pro形成疏水性作用。毫无疑问双键与氨基酸残基Cys形成共价作用。化合物3-2也是一种氨基嘧啶类选择性抑制突变酶的EGFR抑制剂。从Table3.3可以看出，在细胞水平，化合物3-2对双突变酶的抑制活性是野生型酶的倍。第二类新型的EGFR抑制剂是基于DFG保守区域在EGFR活性中发挥重要作用来进行设计得到的。化合物3-3(EGFR，IC50=.0nM)具有呋喃并嘧啶环结构，是通过高通量筛选及基于结构的药物设计得到。通过结构与酶的晶体结构进行分析指导，分别优化得到化合物3-4(EGFR，IC50=.0nM)和3-5(EGFR，IC50=8.0nM)。特别是化合物3-5，相对于先导化合物3-3，其EGFRWT抑制活性提高了近50倍，并且优于gefitinib的抑制活性。通过结构生物学研究证实，化合物3-5与DFG保守K域发生相互作用，其中N，N-二基部分与边链氨基酸残基Asp形成盐桥(Figure3.15)。（4）第四代EGFR抑制剂(注：以下一段内容摘自报道[3]，仅供大家阅读，请勿用于商业用途，引用请标注原出处)。5月25日，国际顶级学术期刊《自然》刊发了题为Over







































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