王绿化放疗在NSCLC治疗中的地位和展

编者按

　　年8月27-28日，医院承办的第三届东北区域肿瘤放射治疗高峰论坛在长春南湖宾馆成功召开。中医院王绿化教授汇报了“放疗在非小细胞肺癌（NSCLC）治疗中的地位和展望”。

1、肺癌放疗的技术进步

　　随着放疗治疗学科的发展及放射物理的进展，高技术助力精准医学的实现。20世纪70年代以后，放射治疗在影像技术和计算机技术的带领下飞速发展。放射治疗技术从二维到三维，再到调强，到图像引导下放疗，技术在不断发展，治疗理念也在进步。现在有4D-CT模拟定位技术，更准确了解病变在治疗中的动态变化，了解肿瘤活动范围和治疗幅度，然后可以进行很好治疗，不至于出现脱靶或过大扩大照射野。此外，高技术带来生存获益，既往研究显示调强放疗对比三维适形放疗提高了NSCLC的5年生存率；同时高技术改变治疗模式，对于I期NSCLC患者SBRT与手术相比总生存率获益。

2、放疗在早期NSCLC中的地位

　　早期非小细胞肺癌患者手术切除的5年总生存（OS）为65%-80%。对于不能手术切除的早期NSCLC患者，NCCN指南和ESMO指南都推荐行SBRT治疗，多个前瞻性临床研究显示接受SBRT治疗的早期NSCLC患者3年的OS为50%-80%。对于可手术的早期NSCLC，是否行SBRT仍然具有争议。对于可手术早期NSCLC，前期多项回顾性分析以及Ⅱ期临床研究均提示，SABR可取得接近手术切除的疗效。

　　年发表在《柳叶刀肿瘤学》（LancetOncol）上的一篇汇总分析纳入了2项因入组缓慢而提前结束的Ⅲ期随机对照研究，分别是MD安德森癌症中心发起的国际多中心临床研究（STARS）和荷兰开展的全国多中心临床研究（ROSEL）。共有58例患者入组，其中STARS研究36例（SABR组20例，手术组16例），ROSEL研究22例（SABR组11例，手术组11例）。SABR组的中位随访时间为40.2个月，手术组的中位随访时间为35.4个月。SABR组和手术组的3年总生存（OS）率分别是95%和79%[风险比（HR）=0.14，P=0.]。SABR组和手术组的3年无复发生存率分别是86%和80%（HR=0.69，P=0.54）。研究结论为SABR在可手术Ⅰ期NSCLC中应用的耐受性好，其OS可能优于手术治疗，可作为可手术Ⅰ期NSCLC的治疗选择。然而，本汇总分析纳入的是2项因入组缓慢而提前结束的Ⅲ期随机研究，样本量小，统计效力有一定欠缺。但该研究从某种程度上提示SABR具有至少不差于手术的疗效，而且SABR能保持患者肺功能，减少因手术造成肺功能下降导致并发症增多的风险，因此进一步开展大样本Ⅲ期随机对照研究是合理的。近年来越来越多的数据支持SABR在治疗早期肺癌患者中的作用，但SBRT组的高风险比例高，有待大型研究和长期随访。

3、局部晚期NSCLC的放疗

　　同步放化疗已被证实是局部晚期非小细胞肺癌（LA-NSCLC）的标准治疗方案。既往有大量剂量递增研究尝试使用各种方式提高肿瘤放疗剂量，结果显示，放疗剂量每增加1Gy，5年局控提高1.25%，表明提高局部放疗强度有望进一步改善患者生存。RTOG是一项2×2设计临床随机对照研究，目的是比较两种剂量（60Gy对74Gy）和同步及巩固应用西妥昔单抗（西妥昔单抗组对观察组）对LA-NSCLC临床疗效的影响。结果显示，60Gy和74Gy组的中位生存时间分别为28.7个月和20.3个月（HR＝1.38，P＝0.），高剂量放疗不仅未能显示出生存优势，反而表现出更差的生存，而且放射性食管炎和治疗相关死亡发生率更高。西妥昔单抗组和对照观察组的生存也无差别，但西妥昔单抗组的3级以上毒性反应发生率更高，治疗相关死亡率也更高。研究者们仍在探寻造成该结果的内在原因。多因素分析结果显示，心脏V5和V30是影响生存的独立相关因素，可能是造成高剂量组死亡风险更高的原因之一；另外该研究由北美家中心共同参与完成，三维适形放疗和调强适形放疗都有应用，存在较大异质性，进一步的深入原因分析正在进行中。总之，目前仍无证据支持提高放疗剂量和联合西妥昔单抗能为LA-NSCLC带来生存优势，因此采用同步放化疗治疗LA-NSCLC时，60Gy仍是标准放疗剂量。

　　调强放疗（IMRT）技术在靶区覆盖度、剂量分布、正常组织保护等方面优于适形（3D-CRT）技术，美国MDAnderson的临床研究显示IMRT明显优于3DCRT。调强放疗更多的应用于临床治疗中。既往回顾性分析中对于放射性肺炎，IMRT明显低于3DCRT。临床推荐调强放疗治疗。

　　目前同步放化疗的化疗方案的选择，推荐EP方案。II期临床研究比较EP方案和PC方案同期放化疗治疗LA-NSCLC，结果显示EP组OS和DFS优于PC组，但是3-4级血液学毒性EP组为78.1%，PC组为51.5%，P值0.05。中医院的III期临床研究显示EP组的总生存优于PC组，且EP组没有增加肿瘤相关性死亡。培美曲塞与卡铂或顺铂联合同步放疗后以培美曲塞巩固治疗预后良好的不可手术IIIA/B期NSCLC患者的II期研究显示，培美曲塞联合顺铂同步方案与EP方案同步化疗对比总生存未见差异，但是培美曲塞联合顺铂同步方案3-4级毒性反应低于EP组。

4、放疗在晚期NSCLC中的地位

　　对于有孤立转移的IV期NSCLC，多个临床研究显示出胸部放疗的价值。基于中医院的研究显示，对比IV期NSCLC患者原发病灶的放疗已初步显示出其治疗潜能。全身治疗对于局部亚临床灶的控制，有可能有作用；同时局部治疗也成为全身治疗的有益补充。对于肺癌脑转移患者，不同预后分组的脑转移患者应区别对待。研究显示，对于1-4个脑转移灶患者单纯脑转移灶SRS对比SRS+全脑放疗（WBRT），年龄越小的患者单纯脑转移灶SRS的生存获益越大。对于2-4个和5-10个脑转移灶NSCLC患者，单纯行脑转移灶SRS治疗的生存无差异性。随着Tomotherapy技术的应用，脑转移放疗注重对于海马回区保护，基于RTOG研究报道，保护海马区域能更好地保护患者的记忆功能。

5、质子放疗在NSCLC中的进展

　　质子治疗的物理性能允许能量储存在特定深度，也称为Bragg峰，到达特定深度后，质子能够实现能量的快速衰减，使得正常组织吸收的辐射剂量很少或未吸收辐射剂量。因此肺癌的质子治疗可减少正常组织（包括肺、食道和脊髓）吸收的辐射剂量，降低治疗毒性。

　　一项研究通过分析美国国家癌症数据库（NCDB）数据发现，对于Ⅱ/Ⅲ期NSCLC，胸部质子放疗（PRT）较光子放疗（PHT）更有利于患者生存。研究共纳入NCDB中2-年接受胸部放疗的例Ⅰ~Ⅳ期NSCLC患者数据进行分析，纳入患者的平均年龄68岁，57%为男性，59%为Ⅱ/Ⅲ期NSCLC，85%为白人。结果显示，接受PHT的Ⅱ/Ⅲ期NSCLC患者（例）5年OS率为15.0%，接受PRT的Ⅱ/Ⅲ期NSCLC患者（例）5年OS率为22.3%（P=0.01）；在单因素及多因素相关分析中，与PRT组患者数据（HR1.23，P=0.02）相比，PHT与Ⅱ/Ⅲ期NSCLC患者更糟的生存相关（HR1.19，P=0.06）。对患者年龄、性别、疾病分期等情况进行倾向性配对分析后显示，接受PRT的患者较PHT治疗患者5年OS率更高（23%对14%，P=0.）。研究提示，PRT与PHT相比，能更好地保存肺癌周围的重要脏器（肺组织、心脏等）及其功能，从而避免PHT对重要脏器组织的额外照射导致的OS率降低。

　　另一项前瞻性随机对照试验入组例患者，调强适形放疗（IMRT）与三维质子治疗（3DPT）用于局部晚期NSCLC患者，其中例患者无论采用IMRT或3DPT均能在同一照射剂量时不超过正常组织所能够耐受的剂量限制，这些患者被随机分配至IMRT组（92例）或3DPT组（57例）；剩余例患者因不符合随机给予IMRT或3DPT的条件，而针对性给予更适合其病情的IMRT（NRIMRT组70例）或3DPT（NR3DPT组70例）。研究评估了进行同步化疗的NSCLC患者IMRT及3DPT的治疗失败（TF）率及发展至TF的时长[放射性肺炎（RP）≥3级或12个月内局部复发（LR）]。结果显示，3DPT组靶区治疗剂量较IMRT组更高（P=0.），且3DPT组更多患者肿瘤区照射剂量大于IMRT组，3DPT组肺接受到30~80Gy（V30~80）容积照射量的患者比例高于IMRT组。例患者12个月的TF率为20.7%（IMRT组15.6%，3DPT组24.6%），相应的TF中位时长为10.5个月，RP发生率为8.7%（IMRT组7.2%，3DPT组11.0%）；发展至RP的中位时长为4.3个月（IMRT组4.5个月，3DPT组4.0个月）。LR发生率为23.5%（IMRT组22.8%，3DPT组24.6%）；发展至RP的中位时长为13.0个月（IMRT组12.7个月，3DPT组13.5个月）。剩余例患者中，NRIMRT组较NR3DPT组年龄更轻（P=0.）且病情更重（P=0.）；NRIMRT组患者的肺V20~40显著低于NR3DPT组。两组TF率及发展至TF的时长无显著差异。

6、放疗与免疫治疗

　　年发表在《自然》（Nature）杂志上的一项研究中，利用三重威胁包括放疗以及靶向CTLA4和PD-1信号通路的两种免疫疗法来治疗转移性黑色素瘤，可以在更多的患者中引起最佳反应，增强免疫系统对疾病的攻击。在NSCLC中肿瘤相关抗原Mucin1(MUC1)过表达并异常糖基化，MUC1能够促进细胞增殖，抑制凋亡，与肿瘤进展和转移密切相关，然而Tecemotide（L-BLP25）能够靶向MUC1抗原，诱导细胞免疫。基于这样的研究背景，激活NSCLC抗原免疫反应的研究(START研究）展开，START研究是一项国际的、随机双盲研究，旨在评估在接受化疗之后获得疾病稳定或缓解的III期非小细胞肺癌中进行BLP25的维持治疗的效果。这项研究始于年，纳入了名全球来自33个国家个中心的患者。研究结果发现两组之间的1-3年的中位生存没有显著性的差异。在进行同步放化疗亚组患者中，进行免疫治疗的患者预后明显好，为30.8个月，高出对照组10.2个月。然而，在接受序贯放化疗的患者亚组中就没有发现这种差异。但放疗联合免疫治疗有待进一步的研究。

7、小结

　　1.肺癌放疗技术不断进步，从IMRT到IGRT到4DRT到3PRT。

　　2.SBRT是不能手术的早期NSCLC的推荐治疗，并有望成为可切除患者的替代选择。

　　3.同步放化疗仍是局部晚期NSCLC的标准治疗，推荐EP同步方案。

　　4.IV期NSCLC的疗效提高，寡转移可达根治目的。

　　5.质子在选择性病例中具有剂量学优势，但尚缺乏设计合理的临床研究。

　　6.实验证实放疗可克服免疫耐药，但二者的结合有待进一步研究结果。

　　专家简介：王绿化，中医院副院长，主任医师、教授、博士生导师。国务院政府特殊津贴专家。中华医学会放射肿瘤学会候任主任委员，中国临床肿瘤学会（CSCO）副理事长，中国抗癌协会放射治疗专业委员会副主任委员，中华医学会北京放射肿瘤学分会副主任委员。《中华放射肿瘤学杂志》副主编，《LungCancer》等多种杂志编委。主持国家计划、国家自然科学基金、吴阶平医学基金等课题，发表研究论文一百四十余篇。

（来源：《肿瘤瞭望》编辑部）

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