吉非替尼药代动力学预测晚期非小细胞肺癌抗
2019-2-20 来源：本站原创 浏览次数：次背景
酪氨酸激酶的第18至21位外显子突变与吉非替尼的临床疗效有显著相关性，有突变的患者服用吉非替尼的临床获益更大。有Ⅰ期试验发现吉非替尼血浆浓度与其皮肤和胃肠道毒性相关，相对而言目前几乎没有研究报导吉非替尼疗效与药动学参数之间的联系。因此作者设计了这个试验来评估日本晚期非小细胞肺癌患者使用吉非替尼后血浆浓度和临床结果之间的关系。
相对于复杂的药动学研究，患者更容易接受少量血液样本的临床试验，由这些实验数据来替代药动学参数。在这个试验中，作者通过测定第3天和第8天早晨的吉非替尼血浆谷浓度水平来分别评估给药初期和后期生物利用度，并观察早期和后期的吉非替尼血浆谷浓度是否有助于预测其疗效和毒性。
实验设计
患者每日口服mg吉非替尼，疗程持续直到疾病重新进展、严重的毒副作用出现或者患者拒绝继续接受治疗。在治疗开展后的第3、8、15和28天开展全血细胞计数和血生化检测。第15和29天进行胸部放射治疗，第29天胸部CT检查，以后每个月重复以上治疗和检查直至疗程结束。在第1次、第3次（D3）和第8次（D8）服用吉非替尼前收集血浆样本并进行谷浓度测定。疾病评估参照实体瘤疗效评价标准（RECIST）。毒性等级评估参照国立癌症研究所常规毒性判定标准（NCI-CTC）。
试验的主要研究终点是无进展生存期（PFS），次要终点是总生存期（OS）和肿瘤应答。Kaplan-Meier法用于评估患者生存结果，组间差异用Log-rank法评估，对生存结果的每个变量用单变量和cox比例风险回归模型评估，D8和D3的谷浓度中位值水平与PFS的关系用spearman相关系数来计算评估。患者EGFR突变位点主要检测19位外显子缺失和21位外显子LR点突变。
结果
毒性反应
共有44例患者符合入组条件（略），统计资料如表1所示。中位治疗时间55天（范围7-天）。8例患者出现3-4级药物相关性毒性，其中5例出现3-4级肺炎，1例伤口感染，1例回肠炎，1例腹泻。药物毒性反应与吉非替尼血浆浓度没有相关性。
临床结果和血浆浓度
8例患者对吉非替尼产生应答，15例患者病情稳定，16例在治疗开始后6周出现疾病进展。如图1A所示，中位PFS为71天（95%CI，0-天），1年PFS为15.1%。如图1B所示，中位OS为天（95%CI，0-天），1年存活期为40.9%。
D3测定血浆中位谷浓度为ng/ml（范围-ng/ml），D8测定血浆中位谷浓度为ng/ml（范围-ng/ml），中位D8/D3比值为1.（范围0.-6.），表2为PFS的单变量模型分析结果，病理学分型、吸烟状况和D8/D3比值有显著相关性。PFS曲线进一步以病理学分型、吸烟状况和D8/D3比值进行分层。以中位值1.为基值将D8/D3比值分为高低两档。腺癌、非吸烟和高D8/D3比值的患者具有更好的PFS。非吸烟和高D8/D3比值是高PFS的预测因素。如图2A所示，非吸烟和高D8/D3比值的患者中位生存期为天，1年PFS是33.3%，对治疗的应答最好。吸烟和高D8/D3比值的患者及非吸烟和低D8/D3比值的患者具有相似的生存曲线，对治疗的应答适中。如图2B所示，吸烟和低D8/D3比值的患者对治疗的应答最差。Spearman分析D8/D3比值与PFS呈正相关。而相对于OS，D8/D3比值、D3谷浓度、D8谷浓度并没有呈现相关性，只有病理学分型和吸烟状况有显著性差异。
EGFR突变和临床结果
15例患者有外显子19位缺失和/或21位点突变，EGFR突变患者中其中有5例对吉非替尼有部分应答，6例病情稳定，1例疾病进展，3例不可测量病灶。5例对治疗出现应答的患者吉非替尼中位血浆谷水平为.3ng/ml（范围.5-.8ng/ml），7例非应答患者中位值为.0ng/ml（.3-.6ng/ml），两组间无统计学差异。高D8/D3比值组中位PFS为天（n=13），低D8/D3比值组中位PFS为38天（n=10）。基因突变组中位PFS为天（n=15），非突变组中位PFS为38天（n=8）。图2C为PFS曲线以D8/D3比值和EGFR突变分层的结果，突变和高D8/D3比值患者组中位PFS为天（n=9），突变和低D8/D3比值患者组中位PFS为天（n=6），非突变和高D8/D3比值患者组中位PFS为天（n=4），非突变和低D8/D3比值患者组中位PFS为32天（n=4）。
讨论
研究表明具有高D8/D3比值的晚期NSCLC患者能获得更长的PFS。D8/D3比值被吉非替尼的代谢所影响，高D8/D3比值可以反映病人对吉非替尼的低代谢率。吉非替尼容易受CYP3A酶代谢影响，导致高口服清除率和低系统暴露量。同时吉非替尼的暴露量也有显著的个体差异，可以根据血浆浓度改良吉非替尼治疗周期和剂量。
参考实验结果，具有吉非替尼高清除率的基因突变患者，增加吉非替尼的剂量或许可以延长治疗应答。吉非替尼敏感的基因突变患者初期服用吉非替尼会出现很好的应答，但在接受治疗后几个月都会产生耐药导致复发。虽然目前多种NSCLC细胞的耐药机制已被发现，但是患者何时会出现耐药目前还无法预测，D8/D3比值或许是一个预测晚期NSCLC患者获得性耐药的关键数据。
研究表明吉非替尼D8/D3比值也许涉及抗肿瘤活性，而吉非替尼血浆浓度和抗肿瘤活性之间的联系则需要药代动力学研究进一步证实。
结语
作者只评估两个时间点的血浆样本，与以往的药动学研究相比是一个非常小的实验规模，这样的取样设计不会对患者造成太大负担，通过最小样本量评估吉非替尼血浆浓度和临床效果之间的联系，可以将成果应用到更多患者和临床实践，为临床工作者提供一个很好的科研思路。最后做一个小广告，我们药学部实验室已开展了吉非替尼的检测工作，有需要可以联系哦。
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