非小细胞肺癌免疫治疗ldquo超进展

作者：林安琪，陈雨晴，张小利，叶嘉琪，罗鹏，张健

单位：医院肿瘤中心

肺癌是全球发病率最高及死亡率最高的恶性肿瘤，发病率和死亡率分别占全部肿瘤的11.6%和18.4%。其中非小细胞肺癌（NSCLC）患者约占85%。目前，用于晚期NSCLC患者的治疗方法主要为手术、化疗和放疗等传统的肿瘤治疗手段，但治疗效果欠佳。近年来，铂类化疗仍然作为无靶向驱动基因突变的晚期NSCLC患者的一线治疗选择。其客观缓解率（ORR）为25%～35%，中位总生存期（OS）和中位无进展生存期（PFS）分别为8～10和4～6个月。伴随着表皮生长因子受体（EGFR）、间变性淋巴瘤激酶（ALK）、MET、RET、ROS1、人表皮生长因子受体2（HER2）和v-raf鼠类肉瘤滤过性病毒致癌基因同源体B1（BRAF）等致癌驱动基因相继被鉴定，靶向治疗如EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）[吉非替尼（Gefitinib）、厄洛替尼（Erlotinib）、阿法替尼（Afatinib）和奥西替尼（Osimertinib）]和ALK抑制剂[艾乐替尼（Alectinib）、克唑替尼（Crizotinib）和色瑞替尼（Ceritinib）]为NSCLC患者带来了希望。ALEX、J-ALEX、ASCEND、PROFILE和ALUR临床试验均表明，靶向治疗药物已经应用于临床治疗，并显示出了优越的生存获益。尽管EGFR-TKIs在NSCLC治疗领域获得了巨大的成功，随之而来的耐药问题仍然不可避免。因此，亟需新的治疗策略和研发新的药物改善NSCLC患者的治疗现状。

年，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了首个用于治疗晚期NSCLC的免疫检查点抑制剂（ICIs）程序性死亡蛋白1（PD-1）抗体纳武（Nivolumab），标志着ICIs在继化疗和靶向治疗之后，成为晚期NSCLC第三大治疗手段。由于肿瘤细胞通过表达免疫抑制信号如程序性死亡蛋白配体1（PD-L1），并与受体PD-1结合，抑制细胞毒性T淋巴细胞（CTL）的细胞活性，诱导T细胞发生凋亡最终逃脱免疫监视。目前临床中应用的ICIs主要是通过竞争性的与肿瘤细胞表面的免疫抑制分子PD-L1结合，从而阻断其与免疫细胞表面的受体PD-1之间的信号转导，重新激活T细胞发挥免疫监视作用。4项Ⅲ期临床研究（CheckMate-、CheckMate-、KEYNOTE-和OAK）均将PD-1抑制剂（Nivolumab和Pembrolizumab）和PD-L1抑制剂（Atezolizumab和Durvalumab）作为铂类化疗一线治疗失败后的NSCLC患者二线治疗方案。结果表明，PD-1和PD-L1抑制剂较多西他赛方案均有较显著的临床疗效。CheckMate-以及CheckMate-研究均发现，Nivolumab较多西他赛表现出更显著的生存优势。CheckMate-对纳入的例已接受铂类化疗并复发的晚期NSCLC患者的分析结果显示，Nivolumab组较多西他赛组的OS期明显延长（9.2个月vs6.0个月）[风险比（HR）＝0.59，95%可信区间（CI）：0.44～0.79，P＜0.]和中位PFS（3.5个月vs2.8个月）（HR＝0.62，95%CI：0.47～0.81，P＜0.）均显著延长。此外，Nivolumab组和多西他赛组的ORR分别为20%和9%（P＝0.），1年生存率分别为42%和24%，不良反应率分别为7%和55%。在另一项类似的Nivolumab二线对比多西他赛的临床研究（Checkmate-）中，Nivolumab组较多西他赛组显示出更长的OS期（2.2个月vs9.4个月，P＝0.）和更高的1年生存率（51%vs37%）。在KEYNOTE-研究中分析了Pembrolizumab对比多西他赛在PD-L1阳性[肿瘤比例评分（TPS）≥1%]晚期NSCLC患者中的疗效，结果显示不同剂量的Pembrolizumab组（2mg/kg组为0.4个月，10mg/kg组为12.7个月）较多西他赛组OS（8.5个月）均显著延长；亚组分析结果显示，Pembrolizumab组[PD-L1（TPS≥50%）]患者的OS期（2mg/kg组为14.9个月，10mg/kg组为17.3个月）均较多西他赛组（8.2个月）明显延长。由此可见，使用Pembrolizumab治疗生存获益可伴随着PD-L1表达的上调而增加。在另一项随机对照的Ⅲ期临床研究（OKA）中，Atezolizumab组与多西他赛组对比可显著延长一线治疗失败晚期NSCLC患者的OS期（13.9个月vs9.6个月），且Atezolizuma组的疗效与PD-L1的表达水平相关；其中，在PD-L1高表达（PD-L1阳性表达肿瘤细胞所占百分比＞50%或免疫细胞＞10%）组获益最大，患者的中位OS期达20.5个月；获益最少为PD-L1不表达或阴性（PD-L1阳性表达肿瘤细胞所占百分比＜1%或免疫细胞＜1%）组，Atezolizumab组仍然有显著的生存优势。此外，PD-L1的表达状态不影响Atezolizuma在鳞癌及腺癌的二线治疗中的疗效。基于以上随机临床研究的结果，美国FDA已批准Pembrolizumab、Nivolumab、Atezolizumab及Durvalumab应用于晚期NSCLC的二线治疗。Keynote-研究结果表明，Pembrolizumab在PD-L1阳性表达肿瘤细胞所占百分比≥1%NSCLC患者的一线治疗中显示出较好的疗效，且随着PD-L1表达的增加，患者获益更为显著。

然而，部分患者在接受免疫治疗后，竟存在肿瘤加速生长的现象，这在NSCLC患者中发生率高达33%～44%，这种现象被称为HPD。一旦发生HPD后，HPD组较非HPD组患者的中位OS显著缩短（4.4～4.6个月vs17.7个月），免疫治疗的疗效显著下降，病情恶化，预后不良。因此，HPD成为NSCLC免疫治疗中一大难题。若能明确其预测因素及发生机制，针对相应靶点进行有效抑制HPD产生和（或）其发展及提前干预HPD的发生，这将为NSCLC患者带来长期生存获益。

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免疫治疗与HPD

虽然免疫治疗在NSCLC领域已取得显著的临床疗效，然而部分患者出现疾病加速进展，生存效益显著下降的HPD现象。然而这种现象并不仅仅存在于在免疫治疗中，在中断分子靶向治疗[如RAF抑制剂、ALK抑制剂、EGFR-TKIs和血管内皮细胞生长因子受体（VEGFR）抑制剂]后也同样存在疾病加速进展的现象。

最初，由CHAMPIAT等在例接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗的实体瘤患者中发现，高达9%的患者存在肿瘤加速生长的情况，根据实体瘤评价标准（RECIST）评估（1.1版）首次肿瘤进展以及肿瘤生长速率（TGR）增加≥2倍的评判标准，将其定义为HPD。同样，在一项纳入89例接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗的NSCLC患者的回顾性研究中发现，约存在10%的HPD发生率。RUSSO等则在前者定义标准基础上新增“治疗失败时间（TTF）＜2个月”，“目标病变大直径总和增加≥50%”，“在基线和第一次放射学评估之间已经涉及的器官中出现至少2个新病变”，“在基线和第一次放射学评估之间发生转移”和“在治疗的前2个月内，临床表现恶化，美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分标准≥2”等多个标准。目前，HPD逐渐成为肿瘤领域