从突破性疗法看抗非小细胞肺癌药的研发进展

年,FDA根据《美国食品和药物管理局安全及创新法案(FDASIA)》制定了突破性疗法认定(BreakthroughTherapyDesignation，BTD)，旨在加速开发及审查治疗严重的或威胁生命的疾病的新药。

得益于突破性疗法，很多抗肿瘤药获得了提前或加速批准，根据IMS数据，年抗肿瘤药物从申请专利到获批的平均时间为10.25年，而年则下降至9.5年[i]。截至年6月13日，FDA一共授予了项突破性疗法认定，其中抗肿瘤药55项，占比46.2%[ii]，而非小细胞肺癌(NSCLC)是获BTD最多的实体瘤，共获12项BTD，超总数的10%。

PD-L1单抗

PD-L1单抗主要是用于经ALK抑制剂、EGFR抑制剂以及以铂为基础上的化疗后仍有进展的晚期非小细胞肺癌患者，有3个PD-L1单抗获得此方面的BTD，分别是MSD的Pembrolizumab，BMS的Nivolumab，以及ROCHE的Atezolizumab。Pembrolizumab和Nivolumab已经获批，Atezolizumab处在注册前阶段。

相对多西紫杉醇，PD-L1单抗能显著延长晚期患者的总生存期(OS)，临床试验数据显示，Nivolumab的总生存期相较多西紫杉醇延长2.8个月(12.2VS9.4)，Pembrolizumab为6.7个月(14.9VS8.2)，最新数据显示Atezolizumab的OS中位值为12.6个月，而对照的多西紫杉醇组为9.7个月，OS延长了2.9个月[i]。

ALK抑制剂

ALK抑制剂一般用于ALK阳性的非小细胞肺癌，获BTD的ALK抑制剂有4个，分别是Alectinib、Crizotinib、Brigatinib和Ceritinib，除Brigatinib尚在3期临床外，其余三个均已获批。

疗效方面，Alectinib在一项名为J-Alex的试验中比Crizotinib显著改善患者的无进展生存期(NRVS10.2)；年ASCO上公布的一项名为ALTA的研究数据显示，Brigatinib二线治疗的PFS数据为12.4个月，而同为二线药物Ceritinib，结合Crizotinib治疗可延长PFS至17.4个月。Crizotinib获BTD的适应症是ROS1阳性的NSCLC，在50名患者参与的临床试验中，ORR为66%，持续响应时间的中位值为18.3个月，PFS和OS数据尚未成熟。

FDA突破性疗法示意图

(黄色文本框是BTD，红色字体表示已获批)

EGFR抑制剂

获BTD的EGFR抑制剂有三个，均为新一代EGFR抑制剂，分别是Osimertinib、Olmutinib和Rociletinib，适应症均为EGFRTM阳性的NSCLC患者。虽然第一代EGFR抑制剂对EGFR突变的非小细胞肺癌患者非常有效，但绝大部分都会产生耐药性，而其中50-60%的耐药患者是因EGFRTM突变所致。

因疗效显著，FDA于年加速批准了Osimertinib，根据年ELCC公开的数据，60例EGFR突变阳性的晚期NSCLC患者接受了Osimertinib80和mg一线治疗，PFS的中值为19.3个月。

而Osimertinib的最大竞争对手Rociletinib最近被FDA拒绝提前批准，根据二期临床的数据，无CNS转移的EGFRTM阳性患者PFS中值为10.3个月。此外，Olmutinib已在韩国获批用于接受过TKI抑制剂的EGFRTM阳性NSCLC患者的治疗，PFS和OS数据尚不成熟，参与试验的69名患者的ORR为62%。

BRAF抑制剂

Dabrafenib和Dabrafenib+Trametinib的复方主要面对的是BRAFVE突变的非小细胞肺癌患者。二者均已获批黑色素瘤适应症，Dabrafenib单方的NSCLC适应症还在三期临床，尚未找到相关数据，复方已处在注册中，最新数据显示中位PFS为9.7个月。

根据年WHO数据，全球有万人死于肺癌，居各种癌症之首[i]，而我国肿瘤登记中心年数据显示，年我国肺癌新发病例60.59万人(发病率为35.23/10万)，死亡48.66万人[v]，占全球三分之一。

肺癌患者中，80%以上(IMS数据为85%)是NSCLC[vi]，所幸的是12项BTD告诉我们——抗NSCLC治疗领域已获得可喜可贺的进展，首先是用药更加精准，NSCLC治疗已从过去“杀敌一千，自损八百”的化疗，迈入副作用小、疗效高的靶向治疗时代；其次是部分耐药或疗效较差的NSCLC亚型已获得了突破；再次是患者总生存期明显地延长。

抗NSCLC药物pipeline(红色字体是突破性疗法)[vii][1]

FDA的突破性疗法一方面加快了NSCLC药物的研发，让疗效更优的药物以最快的速度用于临床，另一方面则可以催生出影响市场的“重磅炸弹”，NSCLC的发病率高，死亡率高，市场前景一片光明。根据IMS数据，算上辅助用药，年全球抗肿瘤药市场达亿美元，我国抗肿瘤市场约亿美元，而GBIresearch研究数据显示，全球NSCLC市场将由年的69亿美元，增加到年的亿美元。

然而当看到光鲜数据的同时，我们还要看到背后隐藏激烈竞争，根据本人的不完全统计，目前处于二期临床以后的NSCLC药物有一百二十多个，这些产品即便三分之一在年上市，全球抗NSCLC药物将超过60个，平均到每个药不到2亿美元。最后附上几个主要的抗NSCLC药物的销售额，可供参考。

主要的抗NSCLC药物的销售数据

(部分产品包含其他适应症)

[1]注：本文中的疗效数据基本来自于FDA说明书、ASCO报告以及相关公司的News，由于部分数据较新，所以本人不保证所有的疗效数据正确；pipeline数据参考了IMSGlobalOncologyTrendReportAReviewofandOutlookto的数据、PhRMA数据和Adisinsight数据，如有疑问，请参考权威网站的数据。

[i]IMSHEALTH，GlobalOncologyTrendReportAReviewofandOutlookto，June

[ii]Friendofcancerresearch，breakthroughtherapies

[iii]LouisFehrenbacher,AlexanderSpira,MarcusBallinger,etal.Atezolizumabversusdocetaxelforpatientswithpreviouslytreatednon-small-celllungcancer(POPLAR),Lancet,.3.9

[iv]WHO，链接：







































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