医药行业之君实生物研究报告

（报告出品方/作者：德邦证券，陈铁林，陈进，张俊）

1.君实生物：厚积薄发，创新驱动的肿瘤免疫头部企业

1.1.深耕创新药研发的生物科技公司

深耕肿瘤创新药物研发，公司为国内PD-1头部企业。君实生物成立于年，不到10年时间，公司已逐渐成长为集研发、临床、生产、商业化于一体的综合化创新药头部企业。公司分别于年和年在港交所、科创板上市，为国内首家实现“A+H”两地上市的创新药企业。公司拥有多项里程碑事件，核心产品特瑞普利单抗（PD-1单抗）为国内首家上市，目前已向FDA递交BLA申请且目标PDUFA日期为年4月，位列国内PD-1出海第一梯队；明星产品中和抗体JS与礼来的LY-CoV形成的鸡尾酒疗法已在全球超过15个地区获得紧急授权使用，在美分发顺利，为第一个获得美国NIH指南推荐使用的国产生物药物。

1.2.管理层经验丰富，股权结构稳定

君实生物股权结构明晰，高管团队具备优秀的全球视野，支持公司长期稳健发展。熊俊先生为公司董事长，与熊凤祥先生一共持股比14.16%（二人为父子关系，实际控股人），公司实控人及其一致行动人对公司持股比例合计23.%。

公司管理团队拥有丰富的产业经验，具备全球研发立项视野。董事长熊俊先生为香港中文大学工商管理学硕士，拥有20余年金融与医药行业经验，曾担任药企高管人员；总经理李宁博士曾于FDA任职13年，并曾任职于赛诺菲；首席运营官冯辉博士曾先后就职于美国艾伯特爱因斯坦医学院、HumanZymeInc.、MedImmuneInc.；副总经理姚盛博士曾深耕于约翰霍普金斯大学、耶鲁大学及AmpImmuneInc.，拥有扎实的靶点发现与研究实力。

1.3.研发技术平台丰富，内生外延双轮驱动

自主研发平台建设方面，公司已具备从设计端到生产端的一体化平台，涵盖蛋白药物的完整生命周期。技术体系包括：（1）自动化高效筛选平台，支持抗体药物筛选及功能测定；（2）人体膜受体蛋白库和高通量筛选平台，支持抗体药物高效筛选；（3）抗体人源化及构建平台，支持早期抗体药物设计发现；（4）高产稳定表达细胞株筛选构建平台，支持蛋白药物稳定生产控制成本；（5）CHO细胞发酵工艺开发平台；（6）抗体纯化工艺及制剂工艺开发与配方优化平台；（7）抗体质量研究、控制及保证平台；（8）抗体偶联药物研发平台；（9）siRNA药物研发平台。上述一体化技术平台作为基础为公司持续提供管线续航。

公司携手嘉晨西海，共同构筑mRNA药物新赛道。年7月，公司与嘉晨西海就mRNA达成战略合作，将共同利用mRNA技术平台推进其在肿瘤、传染病、罕见病等多领域的治疗，自此君实生物快速切入mRNA这一新兴赛道。mRNA在多种疾病中具有潜在应用价值，根据NatureReview的一篇综述“EvolutionofthemarketofmRNAtechnology”，文章里统计的31家企业mRNA相关管线治疗领域涵盖了癌症、罕见病、呼吸系统疾病等。嘉晨西海为国内mRNA新星，其拥有“可解决mRNA半衰期短”问题的自复制mRNA技术、低毒性mRNA脂质递送技术、mRNA规模化生产技术，可助力候选mRNA分子快速推向IND阶段。

多点开花，打造不同形式的双特异性抗体技术平台。公司基于成熟的单抗技术平台自主研发多种形式的双特异性抗体分子，包括二价“1+1型”、基于scFv融合的对称四价“2+2型”、基于scFv融合的非对称“2+1型”等结构，可满足不同机制、不同场景下双特异性抗体的设计要求。此外，公司还与Revitope合作引入新一代T细胞嵌合活化肿瘤免疫疗法平台，基于平台设计可获得具有肿瘤靶向性的T细胞嵌合活化器（CD3/肿瘤抗原），使得T细胞的激活更多聚集在表达靶抗原的肿瘤组织，较好地降低全身毒副作用。

多方位进军疫苗领域，子公司君拓生物获得12.75亿元A轮融资。君拓生物为公司于年8月成立的子公司，聚焦疫苗的研发，涵盖病毒疫苗、细菌疫苗、基因工程疫苗、结合疫苗、多联多价疫苗等。君拓生物获得的增资将推动疫苗管线的研发进展，体现了投资者对于君拓生物的认可，所获资金助力君实生物深度布局疫苗领域。此外，公司还与中科院微生物所签订协议共同开发寨卡病毒疫苗，基于高福院士的研究成果指导寨卡疫苗的临床研发。疫苗作为mRNA的重要应用领域，君实生物与嘉晨西海关于mRNA疫苗的合作同样在疫苗研发中具有拓展潜力。

研发抗体偶联药物（ADC），探索新型作用机制的偶联复合物。ADC药物包含抗体、连接子和药物三部分，同时具有良好的靶向性和细胞杀伤作用，被誉为“智能生物导弹”。君实生物从研发端到生产端打造ADC自主研发平台，通过优化荷载比、抗体和连接子片段提升ADC药物的疗效，基于创新机制开发新一代低毒高效的免疫偶联复合物。公司拥有完整的药物分子评估系统，可支持不同形式MOA的研发、生产要求。

公司以上述核心技术平台为桨，候选产品具备多种分子形式，形成的矩阵组合丰富且合理，为驱动公司持续突破的坚实壁垒之一。公司已有超过25款药物进入临床阶段，18款药处于临床前阶段。我们认为，稳定的产品迭代为创新药企业长期发展的前提，而产品类型的丰富度可提升公司的竞争实力，在紧跟研发潮流中加速重磅产品的诞生，助力公司差异化优势的打造。

1.4.产能持续升级，设计产能共L

公司拥有吴江、临港两个生物基地，设计产能共计L。苏州吴江基地（L）已获得GMP认证，其中L为年上半年为阿达木单抗新增的产能；上海临港基地（2X0L）按照cGMP标准建设，在开发初期支持了中和抗体JS的海外临床项目的原液供应，目前临港基地已通过药品GMP符合性检查，支持特瑞普利单抗注射液商业化生产。公司在产能建设方面逐渐规模化，将为公司节约生产成本，支持公司后续更多管线的临床研发及商业化生产工作。

1.5.内生外延并举，赋能公司卓越发展

公司以特瑞普利单抗为中心，以自主研发、合作引进和临床联用的方式形成了多层次产品组合。公司积极引进IL-2、IL-21、CD39、TROP2ADC等药物，较好地扩充了公司在肿瘤领域的产品丰富度；此外，公司就特瑞普利单抗与泽璟制药的多纳非尼、天境生物的TJ-D5（CD73）、荣昌生物的维迪西妥单抗（HER2ADC）、亚盛医药的APG（IAP）、贝达药业的CM（VEGF）等多款药物形成临床联用方案，探索PD-1plus组合，打造更具临床价值和差异化的用药矩阵。

公司战略合作Coherus，共同拓展海外征程。君实生物于年2月授予Coherus特瑞普利单抗和两个可选项目（TIGIT和IL-2）在加、美地区商业化和开发的权利，正式开始海外商业化征程。公司目前已与Coherus向FDA递交了治疗鼻咽癌的BLA申请并获得优先审评资格，出海进展迈出了坚实的第一步。公司预计~年还将在美国陆续申报肺癌、食管癌等多项适应症。年1月，Coherus启动了可选项目JS选择权，将加快公司TIGIT单抗的海外进展，双方计划在海外开展TIGIT联用JS的临床研究。海外布局呈积极发展趋势。

1.6.收入稳步增长，持续高强度研发投入拥抱创新

受益于特瑞普利单抗（PD-1）的商业化，君实生物营业收入稳步增长。核心品种特瑞普利单抗于年12月获批，~年营业收入分别为7.8亿、16.0亿元，归母净利润分别为-7.5、-16.7亿元。年前三季度亏损有所缩窄，营业收入为27.2亿元，归母净利润-3.9亿元，主要是由于：1）特瑞普利单抗的

对外授权许可费用：年上半年公司将特瑞普利单抗的加美开发权益授予Coherus，获得1.5亿美元首付款；2）中和抗体JS的海外收入：JS已在全球超过15个地区获得紧急授权使用；3）特瑞普利单抗的销售收入。

公司坚定拥抱创新研发，战略加码未来长期发展。公司的研发投入维持增长趋势，~年的研发投入分别为5.4亿、9.5亿、17.8亿元。研发费用的快速增长主要是由于：管线的扩张以及临床阶段的推进产生的研发费用。

公司同样持续完善销售团队建设，全面提升公司综合实力。公司的销售团队拥有丰富的肿瘤药品市场推广经验。截止年中报期，特瑞普利单抗已覆盖全国家医院和超过家DPT药房，相较于年底的家医院和超过家DPT药房，公司渠道布局迅速。截止年，公司销售团队规模为人。（报告来源：未来智库）

2.PD-1单抗：广适应症奠定基石地位，围手术期治疗迎来突破

2.1.全球市场快速增长，适应症仍在持续拓展

全球PD-(L)1单抗市场规模突破亿美元，适应症布局多点开花。PD-1单抗在肺癌、肝癌等多种肿瘤上展示出优秀的药效，适应症不断拓展，从一线治疗逐渐前移至围手术期的新辅助/辅助治疗，覆盖更广人群。全球获批的PD-(L)1单抗药物里，由于覆盖适应症最广，Keytruda（帕博利珠单抗，K药）商业化表现最佳，年K药收入.9亿美元+20%，而O药收入75.2亿美元+8%，T药收入33.2亿美元+21%，I药收入24.1亿美元+16%。

2.2.国内PD-(L)1赛道竞争激烈

国内已有8款PD-1单抗、4款PD-L1单抗获批上市，其中4款PD-1单抗纳入医保。12款PD-(L)1单抗中，国产PD-(L)1共8个，包括6款PD-1单抗和2款PD-L1单抗。就适应症覆盖来看，国内PD-1单抗处于快速拓展阶段，获批适应症数量相较全球较少，但在肺癌、肝癌大适应症上的竞争十分激烈。就年化费用来看，PD-1单抗共经历3轮医保谈判，信达生物先发制人以64%的降幅率先纳入年医保目录；第2次谈判中恒瑞医药、百济神州和君实生物平均降幅78%进入年医保目录。

2.3.治疗线数前移，围手术期免疫疗法将进一步打开PD1市场空间

根据JonathanG.Hiller等人年发表于NatureReviewsClinicalOncology的文章“Perioperativeeventsinfluencecancerrecurrenceriskaftersurgery”，超过60%的实体瘤患者需要手术干预，寻找提高患者术后治疗生存率的方案具有较大临床价值。随着癌症早筛的推进，癌症的确诊逐渐前移，预计可接受手术治疗的肿瘤患者人数将有所增加。然而，三分之一的患者在手术后会复发，降低患者的生存期。以非小细胞肺癌（NSCLC）为例，确诊为I-IIIA期的NSCLC患者可接受手术切除，IIA期患者术后5年生存率为60%，IIIA期患者术后5年生存率仅为36%，围术期辅以化疗仅能为患者带来5%总生存率获益，因此存在较大临床空白。

围术期用药治疗主要包括术前（新辅助）和术后（辅助）方案。新辅助作为一种术前辅助治疗手段，优势明显：1）降低病灶，可提高肿瘤切除成功率；2）改善肿瘤微环境。辅助治疗应用于术后，可降低切除后的微小病灶。目前，除了化疗，肿瘤免疫疗法、靶向疗法、以及其联用方案在肿瘤辅助/新辅助治疗中产生更优临床获益证据，为肿瘤围术期治疗带来曙光。

国外肿瘤免疫疗法在围术期治疗中已陆续收获适应症获批上市。年，K药获批用于三阴性乳腺癌新辅助/辅助治疗以及肾细胞的辅助疗法，此前，K药已获批用于黑色素瘤的辅助治疗；O药获批用于食管癌/胃食管连接部癌的辅助疗法、尿路上皮癌的辅助治疗、黑色素瘤辅助治疗；T药获批用于II-IIIANSCLC辅助治疗。国内还尚无免疫疗法获批用于围手术期治疗。

肿瘤辅助/新辅助治疗的主要临床终点设定多样，具体指标与肿瘤类型有关。主要为DFS、EFS、pCR、OS、MPR，通常与OS获益相关联。

国内PD-1竞争处于加速竞合阶段，我们认为以下几个维度为关键致胜因素：

1）适应症广度持续提升，差异化布局实现商业化突破。K药从适应症覆盖、治疗阶段前移两个维度实现更广人群覆盖，商业化表现为全球PD-1单抗之首。相较于美国，国内有肝癌、食管鳞癌、鼻咽癌、胃癌等高发性癌种，存在大量未满临床需求。此外，K药、O药在多项围手术期治疗开始收获，国内大量患者可接受手术治疗，且围手术期免疫疗法布局相较于一线、二线治疗格局相对温和，可形成差异化。

2）优秀的临床研究水平和临床疗效。企业需要具备一流、前瞻性的临床研究实力，从患者入排、终点设定、揭盲预设、伦理等多角度选择更加标准化的临床方案。而确证更优的临床疗效是驱动产品长足发展的基本动力。

3）优秀的商业化实力。

4）出海实力。国内药企纷纷筹备海外商业化征程，十四五医药工业规划中对高端国际化提出要求，我们认为随着国内以PD-1为代表的创新药疗效得到了验证，海外议价空间更为灵活，出海商业化为大势所趋。这要求企业具备全球临床研发实力、与海外监管机构及时沟通的能力以及海外注册审评能力。

君实生物PD-1单抗已初步实现海内外并举，多项适应症处于上市申报/临床后期阶段。特别的是，公司PD-1单抗差异化布局肺癌/肝癌/食管鳞癌/胃癌围手术期治疗，均已进入临床III期阶段，为国内布局围手术期免疫治疗深度和广度之首。（报告来源：未来智库）

3.特瑞普利单抗：国内首家上市，重磅适应症收获在即

特瑞普利单抗为国内首个获批的PD-1单抗，3项适应症纳入医保目录，多项适应症即将迎来陆续上市。自年12月上市以来，公司采取“小适应症快速上市+大适应症陆续跟进”的策略，目前已获批4项适应症，分别为：黑色素瘤、二线尿路上皮癌、三线鼻咽癌、一线鼻咽癌。其中，黑色素瘤、尿路上皮癌、三线鼻咽癌适应症均已纳入国家医保目录。此外，治疗一线食管鳞癌（ESCC）、一线非小细胞肺癌（NSCLC）已向NMPA申报NDA申请，预计年上市。值得注意的是，君实生物在围术期辅助/新辅助治疗布局全面，涵盖肺癌、肝癌、食管鳞癌，有望通过围手术期治疗助推市场份额增长。

3.1.肺癌：布局全面，一线NSCLC上市在即

肺癌为国内新发数量和死亡最多的恶性肿瘤，年新患人数达82万人（占比17.9%），死亡人数高达71万（占比23.8%）。根据国家癌症中心发布的中国癌症统计数据，年国内肺癌新发人数为73.3万人，因此国内肺癌发病率仍处于上升趋势。肺癌患者基数大，虽然已经有化疗、多种靶向疗法、免疫疗法相继应用肺癌的治疗，但是由于肺癌分型较细，仍然有较大疗效提升需求，因此肺癌领域的市场空间广阔。

肺癌可进一步分为非小细胞肺癌和小细胞肺癌（SCLC）。其中，NSCLC的靶向疗法研究较多。NSCLC按照病理学状态可分为I~IV期，鳞状和非鳞状；按照基因突变类型可分为无基因驱动、EGFR驱动、ALK驱动、MET驱动、KRAS驱动等分型。目前，NSCLC成为肿瘤免疫治疗的热门领域，大部分免疫制剂布局了NSCLC一线、二线疗法，涵盖基因驱动型和非基因驱动型，在PD-L1阳性和表达＜1%的NSCLC种均展示出一定疗效。

多个PD-(L)1单抗治疗不可切除III期~IV期NSCLC已获得CSCO指南I类推荐，PD-(L)1在NSCLC的治疗中发挥重要作用。目前，在非鳞NSCLC方面，K药为一线治疗的I类推荐、卡瑞利珠单抗和阿替利珠单抗作为一线治疗的II类推荐，O药、K药作为二三线治疗的I类、II类推荐；鳞状NSCLC方面，K药为一线治疗的I类推荐，O药为二三线治疗的I类推荐、K药为二线治疗II类推荐。年国内PD-1单抗在晚期NSCLC治疗上迎来突破性进展，随着NSCLC领域获批的PD-1单抗数量增加，CSCO指南的证据推荐将进一步扩大。

特瑞普利单抗一线治疗无基因驱动型NSCLC的上市申请已获得NMPA受理。在一线无基因驱动型NSCLC适应症上，各家PD-1布局紧密，已有三款纳入医保目录，竞争相对激烈，君实生物进度位于第一梯队。

特瑞普利单抗治疗一线NSCLC的III期研究（CHOICE-01）合并了鳞状和非鳞两类患者，入组的名患者以2:1比例随机分配至特推普利单抗+化疗组和化疗组，入组患者均为IIIB-IV期患者。数据显示特瑞普利单抗在鳞状和非鳞NSCLC一线的治疗中均展示出优秀的药效。接受免疫治疗的所有人群整体ORR为63.4%vs41.7%（P＜0.0），mPFS为8.3个月vs5.6个月（HR=0.58，P=0.0）；获益同样很持久，DoR为8.3个月vs4.2个月，mOS实现21.0个月vs16.0个月（HR=0.81）。

特瑞普利单抗同样布局了EGFR-TKI耐药后NSCLC和SCLC适应症，数据有望年读出并进一步支持上市申报工作。

在肺癌新辅助治疗方面，君实生物处于临床III期，进度为国内第一梯队。《年非小细胞肺癌新辅助免疫治疗专家共识》（以下简称共识）指出“免疫治疗在新辅助中能够给广大I~III期非小细胞肺癌患者带来更大获益”。BMS于年AACR会议上公布了III期研究CheckMate-的试验结果，显示出免疫疗法在NSCLC新辅助治疗的潜力：在任何PD-L1表达水平下，Opdivo联用化疗新辅助治疗3个周期的患者pCR为24%，而化疗组仅为2.2%，且耐受性良好，3~4级不良反应发生率为34%；此外，接受免疫新辅助疗法的患者术后完全切除的患者比例R0高于化疗（83%vs78%）。君实生物于年ASCO会议披露了特瑞普利单抗联用化疗新辅助治疗NSCLC的II期研究（NeoTAP01）数据，96.7%的患者实现R0，pCR达45.5%，MPR为66.7%，为首个在亚洲人群揭露免疫疗法新辅助治疗NSCLC的获益。

3.2.鼻咽癌：疗效获得高度认可，在美BLA申请获得优先审评资格

鼻咽癌发病主要流行于中国南部和东南亚地区，传统治疗方案仍有较大临床未满需求。由于大部分鼻咽癌患者在早期无明显症状，根据“免疫治疗初治转移鼻咽癌的临床实践”，超过80%的患者在确诊的时候为晚期鼻咽癌。在免疫疗法出现以前，临床上应用一线鼻咽癌的方案主要是吉西他滨联用顺铂方案，但是患者的生存获益仍有迫切的改善需求。年CSCO指南将免疫疗法写入鼻咽癌治疗方案中，特瑞普利单抗获得推荐。

特瑞普利单抗三线治疗鼻咽癌适应症为全球首家上市。POLARIS-02研究为一项II期临床研究，其积极的研究结果支持了三线鼻咽癌上市申报及美国FDA的“孤儿药资格认定”和“突破性疗法认定”。POLARIS-02研究共入组例患者，其中92例患者至少接受过二线疗法。在这92例患者整体ORR为23.9%，其中PD-L1+患者应答率更高为27.4%；患者的获益同样很持久，中位缓解持续时间（mDOR）为14.9个月，疾病控制率（DCR）为41.3%，中位总生存时间（mOS）达15.1个月。此外，该项研究发现了EBV病毒滴度与临床疗效间的联系，为鼻咽癌的临床治疗提供了有效生物标记物。

一线治疗鼻咽癌获得学术界高度认可，获选NatureMedicine封面。特瑞普利单抗一线治疗鼻咽癌的临床研究（JUPITER-02）入选年ASCO全体大会，为国内首项入选ASCO会议LAB的临床研究。其联用吉西他滨+铂类一线治疗鼻咽癌的III期临床数据发表于权威学术期刊NatureMedicine并被选为封面文章，临床疗效与意义受到高度认可。研究表明，特瑞普利单抗联用化疗治疗鼻咽癌生存期显著获益，中位PFS为11.4个月vs8.0个月（HR=0.52，P=0.），mOS尚未成熟，但已观察到特瑞普利单抗治疗组具有获益趋势（HR=0.，P=0.）。在一线治疗鼻咽癌获批/申报上市的几款国产PD-1单抗中，君实生物无论在生存期获益还是持久性方面均表现优秀，与化疗方案相比可降低进展风险。

3.3.尿路上皮癌：二线治疗已获批

尿路上皮癌是一种高发泌尿系统肿瘤，对铂类药物治疗较为敏感（50%有效率），但对铂类药物不耐受的患者存在较大临床空白。免疫疗法在尿路上皮癌的治疗中崭露头角，为化疗后疾病进展提供了新的思路。国内替雷利珠单抗和特瑞普利单抗相继获批用于二线治疗。

特瑞普利单抗治疗二线尿路上皮癌显著获益，PD-L1阳性患者疗效更优。POLARIS-03研究（II期单臂）支持了特瑞普利单抗的上市申报，研究共入组了例患者，独立影像评估下，整体ORR为25.8%，mPFS为1.9个月，DCR为45.0%，mDOR达19.7个月。在46例PD-L1+患者中，ORR显著上升至41.7%（P＜0.01），mOS达35.6个月，远高于其它几家PD-(L)1数据（非头对头研究）。

3.4.食管鳞癌：国内紧密布局的一大适应症，君实NDA申请已受理

中国为食管癌高发地区，发病率占全球新发患者50%以上，五年生存率仅为20~34%。国内食管鳞癌（ESCC）为主要亚型，占比为90%。由于ESCC在国内患者基础大，因此为国内PD-1单抗布局的另一大适应症。目前国内已有恒瑞医药获批用于一、二线ESCC治疗。目前在ESCC的免疫学治疗探索主要围绕术前新辅助、术后辅助和一二线治疗展开，也被写入年CSCO临床指南中。

特瑞普利单抗治疗一线ESCC生存期显著延长，有望改写现有标准疗法。III期临床JUPITER-06研究中期分析结果显示：接受特瑞普利单抗+化疗方案的患者（n=）mPFS为5.7个月vs5.5个月（HR=0.58，P＜0.00），患者的生存期显著延长至17.0个月vs11.0个月（HR=0.58，P=0.6），创免疫疗法生存期最高。

手术治疗为食管鳞癌常用方案，新辅助疗法有望提高术后成功率，君实生物进度为国内第一梯队。特瑞普利单抗用于食管鳞癌新辅助治疗的II期初步临床研究结果于年ASCO会议披露，入组的30例患者平均分配至序贯治疗组（化疗3天后给予特瑞普利单抗）和同时治疗组（特瑞普利单抗与化疗同时给药），有24例实现R0切除，序贯治疗组pCR为36.4%，相较于同时治疗组有提升趋势（pCR=6.7%）。

3.5.适应症逐渐丰富，即将迈向下一城

特瑞普利单抗适应症逐渐丰富，肝癌、乳腺癌、肝癌辅助等适应症进入临床III期。我们认为，随着更多适应症核心临床数据的读出，将促进特瑞普利单抗潜力的释放，销售承压有望缓解。

一线肝癌治疗方面，特瑞普利单抗联用仑伐替尼的III期临床预计将于年完成。此外，联用贝伐单抗治疗一线肝细胞癌的II期结果于ASCO-GI会议上披露。在可评估的52例患者中，ORR为32.5%，其中1例实现完全缓解（CR），mPFS为9.9个月，mOS尚未成熟。目前联合贝伐单抗治疗一线肝细胞癌已开展了全球多中心III期临床研究（JUPITER-01），特别的是，JUPITER-01研究设计除了经典巴塞罗那分期标准（BCLC）外还践行了中国肝癌分期标准（CNLC），更贴近国内肝癌治疗规律，进一步规范国内肝癌治疗循证医学证据。

君实生物在肝癌辅助治疗上为国内第一梯队，适应症覆盖人群范围广。国内接受手术治疗的肝癌患者较多，肝癌的术后辅助治疗可以改善术后复发风险从而提高预后疗效。全球关于免疫疗法在肝癌辅助治疗中的探索在进行中，目前尚无PD-1获批用于该适应症。特瑞普利单抗术后辅助治疗肝癌的III期临床（入组例）预计年有数据读出。

厚积薄发，未来几年特瑞普利单抗将迎来下一城。特瑞普利单抗基于已获批的适应症，大适应症迎来曙光。NSCLC、ESCC已向NMPA递交NDA申请预计年获批，多项数据有望年年内读出；此外，君实前瞻性布局辅助/新辅助领域，在肺癌、肝癌、食管鳞癌、胃癌围术期治疗均进入注册性临床阶段，相较于一二线治疗患者基数大，有望通过围手术期治疗打开更广阔的的市场。

3.6.多项海外临床启动，首个上市申请即将迎来FDA最终决议

特瑞普利单抗在全球启动了多项临床研究，大部分已进入临床后期阶段。此外，特瑞普利单抗获得多项FDA授予的“孤儿药资格认定”和“突破性疗法”，可为产品在美上市申报提供潜在加速动力。

特瑞普利单抗治疗鼻咽癌适应症的BLA申请已获得FDA正式受理且授予“优先审评资格”，目标PDUFA日期为年4月。此次申请实现一线至三线鼻咽癌全覆盖，且FDA不计划安排咨询委员会议。

4.新冠产品矩阵丰富，中和抗体、小分子药物双翼齐飞

公司在新冠治疗领域同时布局了多款中和抗体和小分子药物，深度参与全球防疫战线。在中和抗体领域，公司JS已获得紧急授权使用（EUA），广谱中和抗体JS进入临床阶段；小分子抗新冠药物领域，RNA聚合酶抑制剂（RdRp）VV获得乌兹别克斯坦授权使用，国内有望年提交上市申请，此外公司还引进了3CL蛋白酶抑制剂（3CLMpro）VV。

4.1.中和抗体领跑全球，全球15个地区获得紧急授权使用

君实生物拥有优秀的执行效率，中和抗体JS从年初立项至今，收获了多项里程碑事件。公司仅利用4个月即完成了JS抗体临床前研究，并将大中华以外的权益授予礼来制药，携手礼来共同开展与巴尼韦单抗（LY-COV）的联用研究，成为首个获得美国获批使用、NIH指南推荐以及美国政府采购分发的国产生物药物。

君实生物就JS与礼来制药达成了全球战略合作，共同推进JS与礼来巴尼韦单抗双抗体疗法的商业化进展。礼来制药获得JS大中华以外权益，君实生物获得万美元首付款+至多2.45亿美元里程碑付款+两位数净销售额分成。根据礼来公布的年财报，年中和抗体确认收入22.39亿美元，双抗体疗法单剂治疗费用组成为JS（美元）+巴尼韦单抗（美元），结合君实生物发布的业绩预报中提到已解锁中和抗体合作全部里程碑事件，我们预计中和抗体JS于年为公司带来合计超过20亿元收入。

BLAZE-1研究（NCT）结果显示出JS+巴尼韦单抗双抗体疗法的优秀疗效。入组的例轻中症患者以1:1比例分配至治疗组和安慰剂组，治疗组给予mgJS+mg巴尼韦单抗，患者接受治疗后事件发生率下降87%。此外接受双抗体疗法的患者血清病毒滴度也显著下降。安全性方面，双抗体疗法组严重不良反应发生率与安慰剂组相当（1.4%vs1.0%）。此外，另一项BLAZE-4研究的初步结果显示使用较低剂量（mgJS+mg巴尼韦单抗）与高剂量药效相当，有望降低给药剂量节约产能，实现更多患者的覆盖。

此外，公司还布局了广谱中和抗体JS，目前已进入临床阶段。JS的结合表位为RBD相对保守区域，与RBD/ACE2结合位点几乎不重叠，因此具有潜在的广谱抗病毒活性。此外，由于JS与JS结合位点不同，因此还具有与联用的潜力，研究表明，联用针对多种突变病株具有一定的活性。

4.2.口服小分子新冠药物市场潜力大，君实生物进度靠前

小分子新冠药物具有广谱、经济可控等优势，对于突变株高度流行的疫情防控形成重要补充。年至今，Delta、Omicron突变病株以极快的速度席卷全球相继成为主要流行病株，演化速度对疫苗和中和抗体提出一定挑战。小分子药物大都作用于病毒复制的关键蛋白上，从位点来看具有广谱抗病毒作用。此外，对于轻中症无需住院的患者，使用口服药物更具依从性。在当前新冠疫情趋于流行化的背景下小分子药物具有极大市场潜力。

全球已有数款口服小分子新冠药物获批使用，具有极大的市场潜力。年底默沙东的RNA聚合酶抑制剂（RdRp）Molnupiravir和辉瑞的3CL蛋白酶抑制剂（3CLMpro）Paxlovid相继获得美国EUA。两款药物均获得美国政府的订单，默沙东与美国政府签订万个疗程订单（价值22亿美元），辉瑞就Paxlovid于美国政府达成协议将于年内提供万个疗程（价值亿美元），年预期销售额达亿美元。此外，口服小分子新冠药物的市场需求较大。上述两家公司与药品专利池组织（MPP）签订的专利授权国家暂未包括中国，因此我们认为国内新冠药物研发仍是刚需。

君实生物同时布局了VV（RdRp）和VV(3CLMpro)两个小分子新冠药物。VV在分子中具有氘代结构，具有更优体内药代学特征，口服生物利用度较高。临床前研究结果显示，VV可有效降低肺部RNA病毒拷贝和病毒滴度，且无遗传毒性。VV在86例健康受试者的数据发表于ActaPharmacologicaSinica杂志（Safety,tolerability,andpharmacokineticsofVV,anoralnucleosideanalogagainstSARS-CoV-2,inChinesehealthysubjects），研究旨在评价VV的安全性、耐受性及口服药代动力学性质，单一剂量递增研究结果显示VV的体内半衰期为4.80~6.95h，多剂量递增研究结果显示随着给药次数的增加VV的最大血药浓度和生物利用度会有所累积，且表现出良好的安全性和耐受性。

VV已获得乌兹别克斯坦授权使用，国内处于临床II/III期阶段，有望于年递交上市申请。就国内研发进度来看，君实生物进度位于第一梯队。

我们认为公司在新冠领域产品组合充实，中和抗体与小分子药物之间可以形成良好的协同作用，实现住院/非住院轻中症人群全覆盖，更好地参与全球抗疫战线，务实创新药企业的社会责任与使命。

5.核心管线商业化渐进，布局领域广泛

公司有4条产品管线处于获批/临床III期阶段，形成良好的产品梯队。4款产品涵盖肿瘤、自身免疫、代谢三大领域，涵盖PARP、PCSK9、TNF-α、VEGF等热门靶点。公司有望凭借上述产品的商业化实现业务多元化发展，在自身免疫与代谢领域拓展商业化动力，为公司带来更多业绩贡献。

5.1.阿达木单抗市场有望提升，君实生物迎来商业化

阿达木单抗（修美乐）为全球超重磅药物，多年蝉联销售榜首。修美乐是一种靶向TNF-α的IgG1单抗，适应症持续拓展，目前已在全球获批了多项适应症，拥有极强的续航动力。阿达木单抗为艾伯维当家花旦，年实现收入.3亿美元，占公司净收入43%。

国内市场渗透有较大提升空间，年修美乐纳入医保开启国内阿达木单抗增长元年。修美乐于年降价83%以元单支价格（40mg:0.8mL）谈判纳入国家医保目录，对应年化费用3.36万元（患者自付30%对应1.0万元），支付能力大幅提升。此外，3家国产阿达木单抗类似物也均在年实现商业化。按照每两周给药一次（40mg/次）给药剂量来计算，阿达木单抗平均年化费用为2.9万元。阿达木单抗覆盖适应症范围广，随着患者可使用药物数量的上升以及价格的下降，考虑到国内风湿免疫科、皮科市场教育逐渐加强，我们认为阿达木单抗市场渗透对应较大增长空间。

国内阿达木单抗竞争相对激烈，除了原研目前已获批5家，君实生物UBP的上市申请已获批。

阿达木市场空间测算：在我们的关键假设下，以国内获批阿达木单抗适应症测算，市场空间有望实现90亿元。

1）目前阿达木单抗平均年化费用为2.9万元，考虑到生物药物具有一定生产壁垒，假设集采后降幅为50%，年化费用为1.5万元。

2）用药渗透率：考虑到国内加强风湿免疫科建设，随着获批产品数量的增加以及支付能力的提升，我们假设患者接受治疗率为20%。

3）生物制剂具有作用温和，药效确证，安全性好等优势，阿达木单抗及类似药数量较多，皮注剂型满足长期用药依从性，我们假设生物制剂渗透率为60%，其中阿达木单抗占比20%。

5.2.PARP抑制剂：癌症治疗新武器，“合成致死”精准治疗

PARP抑制剂通过“合成致死”原理发挥抗肿瘤作用，为新型精准靶向治疗药物。“合成致死”即两个特定基因同时突变失活时会引起细胞死亡，PARP抑制剂可以与DNA损伤修复位点结合，阻滞DNA的正常复制。细胞启动的同源重复修复（HRR）可以继续修复复制错误，然而BRCA1/2突变通常导致HRR异常，因此PARP抑制剂在携带BRCA突变的患者中更加敏感。

全球目前共获批6款PARP抑制剂，适应症主要为卵巢癌、乳腺癌和前列腺癌，PARP抑制剂在肺癌、胃癌等其它癌种上的潜力也在探索中。奥拉帕利为最早获批的PARP抑制剂，销售额逐年增加，年实现25亿美元收入。

国内PARP抑制剂竞争相对激烈，已有4款获批，其中2款为国内自主研发。目前4款PARP抑制剂均已纳入国家医保目录，年化费用在11~17万元。君实生物PARP抑制剂JS处于临床III期，进度相对靠前。

PARP抑制剂市场空间测算：PARP抑制剂为新型精准调控肿瘤靶向药物，特别在卵巢癌、胰腺癌等难治肿瘤上具有优秀的疗效，存在BRCA突变的人群往往更容易高发卵巢癌/乳腺癌/前列腺癌，因此PARP抑制剂具有独特优势。在我们的关键假设下，国内PARP抑制剂的市场空间有望实现80亿元。

1）目前国内共4款PARP抑制剂获批，均已纳入国家医保目录。国产PARP抑制剂年化费用约12万元，再鼎医药的尼拉帕利由于针对BRCA非突变肿瘤依然具有良好的药效存在差异化优势，年化费用约17万元。我们以针对BRCA突变的PRAP抑制剂的费用为基数进行测算，假设年化费用进一步降至10万元。

2）BRCA突变卵巢癌/乳腺癌/前列腺癌/胰腺癌治疗选择有限，假设PARP抑制剂的渗透率为50%；SCLC治疗选择相对更多，假设PARP抑制剂渗透率为5%。

5.3.PCSK9单抗：降脂药物全新靶点，君实生物为第一梯队

PCSK9为降脂药物全新靶点，通过阻断PCSK9对LDL-R的降解提高LDLR对LDL的利用，从而降低循环系统LDL水平。PCSK9调节血脂水平的机制与他汀类药物不同，因此有望成为他汀非耐受人群的用药补充。

围绕PCSK9靶点可以设计单抗、多肽、siRNA、CRISPR等药物，不同类型的分子各具优势。就LDL-C降低水平来看，抗体类药物的效果略胜一筹，基因药物的给药间隔较长具有更好的依从性。

全球共三款靶向PCSK9的药物获批，两款为单抗，一款为RNAi疗法。依洛尤单抗（Repatha）和阿利西尤单抗（Praluent）全球收入呈增长趋势，年分别收入8.9亿和5.0亿美元。根据安进财报，年依洛尤单抗收入11.2亿美元，同比增长26%。

国内获批了2款PCSK9单抗，且均已纳入医保，君实生物进度位列第一梯队。君实生物昂戈瑞西单抗初步临床数据显示，给药//mg均可以有效降低LDL-C水平（相较于基线下降55%~70%），具有与进口单抗药物相当的药效。

PCSK9单抗市场空间测算：PCSK9单抗为家族遗传性高胆固醇血症治疗的明星药物，在我们的关键假设下，预计国内市场规模可实现90亿元。

1）PCSK9单抗主要覆盖人群为家族遗传性高胆固醇血症，根据《家族遗传性高胆固醇血症专家共识（）》，国内家族遗传性高胆固醇血症发病率为1~3/万人。

2）专家共识推荐家族遗传性高胆固醇血症患者使用他汀类药物、联合治疗以及PCSK9单抗。由于他汀类药物价格便宜，预计PCSK9单抗在他汀耐受患者中渗透率较低，在非耐受患者中有更高应用空间。假设PCSK9单抗在耐受患者中渗透率为3%，非耐受患者中渗透率为30%。

3）随着国产PCSK9单抗的获批以及纳入医保后价格逐渐下降，考虑到慢病药物支付能力以及单抗药物价格壁垒，假设PCSK9单抗年化费用为1万元。

6.深耕肿瘤免疫，组合网络日渐强劲

6.1.PD-1竞争进入下半场，寻找有效的组合方案为突破口

PD-(L)1单抗基石用药趋势已至，挑战与机遇并存。PD-(L)1由于泛肿瘤表达特性在多个肿瘤中具有一定治疗潜力，随着国内PD-1单抗上市数量的增加、适应症的拓展以及可支付性的上升，PD-(L)1单抗将在肿瘤治疗具有重要参与地位。然而，PD-(L)1单抗在许多适应症上存在响应率不足、耐药等问题，这为PD-1单抗在患者数量拓展以及用药时长方面带来了较大挑战。我们认为这部分人群同时也是存在临床未满需求的机遇突破口。

PD-1单抗的竞争已经进入了下半场，布局策略的丰富度将进一步提升。为拥有PD-1单抗的企业提出新的要求，寻找丰富的差异化组合进一步提升PD-1的应答率，延长用药周期，将治疗线数向前推移，以临床价值为导向设计更优PD-1用药方案具有积极意义。例如：PD-1与其它免疫检查点抑制剂TIGIT、LGA-3、BTLA、CDR的联用；与靶向制剂VEGF、PARP的联用等。

君实生物深耕肿瘤免疫疗法，基于对生物学机制的全新理解，形成了多款首创药物。JS（BTLA）为全球首创药物，已进入临床II期；JS（TIGIT）、JS（CDR）、JS(PD-L1)、JS（IL-21）、JS（PD-L1/TGF-β双抗）、JS（CTLA-4）进入临床I期；此外，公司在临床前还布局了JS（CD93）、JS（IL-2）。肿瘤免疫产品储备丰富，有望与核心品种特瑞普利单抗形成潜在组合，构成强大的肿瘤免疫组合网络。我们认为公司有望凭借丰富的肿瘤免疫产品梯队，持续释放免疫疗法的潜力，提供更多具有临床价值的用药方案。

6.2.BTLA单抗为全球首创药物，I/II期数据有望年读出

BTLA-HVEM为肿瘤免疫调节的关键信号通路，具有与PD-1联用潜力。BTLA与PD-1具有相似的机制，主要表达于B细胞和T细胞表面。BTLA与肿瘤细胞表面表达HVEM结合后会产生免疫抑制信号，因此从机制上阻断BTLA/HVEM通路的药效与阻断PD-/PD-L1通路相似。BTLA通路的激活是PD-1抗体耐药的机制之一。此外，活化的T细胞表面同时过表达BTLA和PD-1，因此BTLA单抗还具有与PD-1联用的潜力。

HVEM作为一种TNF受体家族成员，其在肿瘤表面的上调表达代表了肿瘤免疫逃逸机制，类似于PD-1的过表达，其过表达与多种肿瘤的进展有较强的联系。BTLA作为HVEM的配体促进了T细胞的耗竭，产生免疫抑制作用，因此阻断BTLA-HVEM信号通路具有较大的应用空间。

君实生物JS（BTLA单抗）为全球首创药物，目前在中、美两地同时启动了6项临床研究。6项临床研究计划招募超过例受试者，入组黑色素瘤、肾癌、肺癌、淋巴瘤等多种癌症患者，探索JS单用与联用特瑞普利单抗的治疗潜力。JS已完成Ia期剂量爬坡，进入Ib/II期剂量扩展阶段，I/II期初步数据预计将于年读出。

6.3.CDR单抗为全球第三，与TIGIT具有协同潜力

CDR为公司从源头发现的靶点，具有与TIGIT协同的潜力。CDR（PVRIG）过表达于NK细胞、T淋巴细胞等免疫细胞表面，识别表达于肿瘤细胞或抗原提呈细胞表面的PVRL2后可介导免疫逃逸作用。在DNAM1轴，CDR-PVRL2信号通路与TIGIT-PRVL1通路平行，CDR与TIGIT共同表达于活化的T细胞表面。

CD过表达于多种肿瘤细胞表面，对肿瘤治疗预后具有较大影响。有多个研究表明膀胱癌、肺癌、结直肠癌、胰腺导管腺癌、胰腺癌、卵巢癌、急性髓系白血病患者存在CD的过表达，且CD的上调与部分肿瘤进展、淋巴转移有一定联系。

CGEN-29（COM-）联用PD-1单抗Opdivo具有良好的实体瘤治疗效果。15例接受治疗的患者疾病控制率（DCR）达到66.7%，其中完全缓解（CR）比例为6.7%，53%的患者实现疾病稳定（SD）。特别的是，患者的治疗响应同样十分持久。MSI-H结直肠癌患者在第44周后仍然继续接受治疗，1例免疫疗法经治失败的鳞状NSCLC患者、肾细胞癌、子宫内膜癌患者分别在第36周、58周、46周时继续接受治疗。

全球CDR单抗研发空白较大，君实生物进度为全球第三。CDR单抗的研发处于起始阶段，Compugen进度最快目前处于临床I期阶段。此外，还有GSK和君实生物的CDR单抗处于临床申报阶段。君实生物的JS临床申报申请已于年12月获得NMPA受理，进度靠前。CDR为公司从源头发现的靶点，姚盛博士为该靶点的发现者之一。临床前数据显示，JS具有同类最优潜力，单用、与PD-1联用、与TIGIT联用均可更好得实现T细胞活化。

CDR全球交易可比估值丰厚，其开发潜力得到了BMS、GSK的高度认可。BMS和GSK分别就COM-以及SRF达成了引进交易。年GSK与Surfaceoncology达成了总金额高达8.15亿美元的交易，我们认为CDR单抗在多个肿瘤上具有潜在拓展空间，且具备与TIGIT、PD-1联用的潜力，市场空间值得期待。

6.4.开启细胞因子布局，全球首个长效IL-21具有药代学优势

IL-21作为一种活性细胞因子，参与先天性和适应症免疫细胞的激活。IL-21可以促进T细胞和NK细胞的免疫活性，为肿瘤免疫疗法的一个潜在开发靶点。

全球关于IL-21的研发空白较大，竞争格局良好。在研的药物大都为融合蛋白，君实生物JS为全球首款长效IL-21融合蛋白，处于临床I期阶段。JS为活性成分IL-21与抗人血清白蛋白（HSA）形成的纳米抗体融合蛋白，半衰期与暴露水平显著提升。

公司深度布局细胞因子治疗，IL-21为公司从Anwita引进的项目，公司同时引进了其余两款IL-2项目。IL-21和IL-2均具有与PD-1等其它免疫制剂联用的价值。

6.5.CD39单抗：腺苷通路经典靶点，肿瘤免疫新生力量

ATP-腺苷通路在肿瘤微环境调节中发挥重要作用，CD39和CD73为细胞外ATP水解为腺苷的关键限速酶。肿瘤微环境由于缺氧导致大量ATP的聚集继而产生过量腺苷，微环境中的腺苷可以抑制NK细胞的成熟、抑制CD4+T细胞分泌Th17型细胞因子以及树突细胞的功能抑制细胞毒杀伤作用的发挥，参与肿瘤微环境免疫耐受性的形成。

全球布局腺苷通路药物研发的药企相对较多，CD39研发格局相对温和。目前全球一共四款处于临床阶段，君实生物CD39单抗获批临床，进度位列第一梯队。公司JS可实现肿瘤微环境靶向，可较好地实现增效减毒作用。

7.盈利预测与投资分析

1）重点品种上市成功率调整：对于在研靶点相对成熟的品种例如PCSK9、PARP、IL-17A给予相对较高的研发成功率，假设处于临床III期的品种研发成功率为95%，处于临床II期的品种研发成功率为85%；处于临床I期的品种，在研靶点相对成熟的品种给予50%研发成功率，首创药物给予30%研发成功率；

2）JS预测：君实生物PD-1单抗适应症逐渐丰富，随着一线NSCLC、ESCC特别是围手术期辅助/新辅助治疗实现商业化，预计将迎来销售改善。预计//年收入10.6/15.7/25.7亿元；此外，公司PD-1单抗向FDA申报的首项BLA申请预计将于年4月得到最终决议，海外商业化已开启，暂时不考虑未申报适应症的收入，预计/年海外收入0.8/1.3亿元。

3）研发费用预测：公司产品管线丰富，PD-1单抗多项适应症处于临床后期阶段，此外，随着临床早期阶段产品逐步推进，以及伴随海外临床研究的开展，预计研发费用将保持较高水平，/年研发费用21.4/24.9亿元。

给予对处于临床II/III期和I期阶段的重点品种的盈利预测，我们预计公司//年实现营业收入40.1/26.8/38.3亿元，归母净利润-7.4/-11.8/-6.6亿元。选择同样具有口服新冠药物业务的歌礼制药以及深耕创新药研发的信达生物、贝达药业、泽璟制药为可比公司，统计~年披露的近三个财报会计期的数据，计算平均市值/研发费用。

（本文仅供参考，不代表我们的任何投资建议。如需使用相关信息，请参阅报告原文。）

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