肺癌肿瘤的时间和空间异质性：高表达MET

肺癌肿瘤的时间和空间异质性：高表达MET

针对肺癌EGFR-TKI不同的获得性耐药机制我们已有所了解，其中TM突变占比大约50%，MET扩增约占5%。在本文中，作者介绍了在同一个患者的不同肿瘤中发现两种获得性（EGFR-TKI）耐药突变及治疗情况。

CasRport

一位55岁高加索男性患者于年10月被确诊为IV期肺腺癌，通过Sangr测序法检测出EGFRLR突变。在接受了包括厄洛替尼、顺铂/培美曲塞，阿法替尼/西妥昔单抗的多线治疗后，患者在年7月出现疾病进展。对患者原发灶（左肺上叶）重复活检进行二代测序的基因分析发现LR突变和2个不同的TP53（RC和C，突变率分别为4%和26%）突变，但未发现EGFR-TKI耐药突变；换用多西他赛/吉西他滨的治疗方案后，在年9月发现病情大规模进展（肺、肝、心肌以及左臂软组织）。在左臂的转移灶中重复活检发现LR突变，C突变，及高表达的MET扩增，但未发现TM突变。改用克唑替尼（2Xmg/d)联用厄洛替尼（mg/d）方案治疗一周后，在PET-CT下显示，患者左臂、肝、心肌出现明显的反应疗效，随之伴随患者的PS评分提高。然而，在患者原发灶并没有体现药物疗效。在年12月，患者表现出越来越多的呼吸困难。尽管在肝部和软组织转移灶中肿瘤得到控制，但在心肌转移灶发生了疾病进展。联合治疗仍在持续。

在年1月，患者产生呼吸困难以及左胸腔积液。取胸水进行分子检测发现LR突变、RC突变，低水平MET扩增及TM突变。在外周血标本中也检测到相似结果。之后克唑替尼被停用，患者在年2月开始入组三代TKI（AZD）临床试验。2周后，PET-CT下显示，患者原发灶肿瘤得到控制，但肝部和心肌肿瘤进展明显。由于入组实验不允许联用其他抗肿瘤药，患者退出入组并重启克唑替尼治疗方案。三周之后，观察到和之前几乎一样的转移灶代谢反应，推测转移灶由高表达得MET扩增基因驱动。然而，由于遭受多次复发的胸腔积液，患者状态恶化，于年4月去世。

表1患者前后6次活检进行分子检测的结果

图1治疗不同时期PET-CT扫描患者肿瘤的情况

A,年10月，患者EGFR-TKI耐药及化疗治疗后肿瘤出现快速进展(肺,心肌浸润,肝脏及左臂软组织)。左臂活检:检测到EGFRLR,高表达的MET扩增,TP53C*和TP53RC；B,年10月，在克唑替尼和厄洛替尼联用治疗8天后可见患者心肌组织，肝脏和左臂软组织上肿瘤明显的疗效；C,年12月，在厄洛替尼和克唑替尼联用治疗下，看到药物在心肌组织，肝脏和左臂软组织上持续的疗效；D,年1月，可看到在肝脏和软组织上的肿瘤转移灶仍有疗效，心肌浸润组织转移灶疾病进展并发现左胸腔积液。胸水标本分子检测结果为EGFRLR,EGFRTM,TP53RC和低表达的MET扩增。外周血检测结果：EGFRLR,EGFRTM,和TP53RC(血液标本未检测MET扩增情况)。停止厄洛替尼和克唑替尼联用方案，改用AZD；E,年3月，治疗原发灶疾病控制，心肌和肝部肿瘤进展,左臂软组织肿瘤转移灶得到控制。停止使用AZD重新换用克唑替尼；F,年4月，肝部和心肌转移灶得到完全缓解,软组织转移灶肿瘤也持续保持控制。胸腔积液多发。克唑替尼治疗三周后患者死亡。胸水分子检测结果为EGFRLR,EGFRTM,TP53RC,但未检测到MET扩增。

图2概览经受厄洛替尼治疗(年11月–年7月)以及阿法替尼/西妥昔单抗联用治疗(年11月–年6月)以及辅助放/化疗分别耐药后的发现

结论

此例报告展示了一个患者在不同肿瘤部位存在2个不同的EGFR-TKI获得性耐药机制（TM和MET扩增）的情况，尽管重复活检指导可以暂时控制肿瘤（包括MET抑制剂控制高表达的MET扩增），由于肿瘤的克隆异质性导致肿瘤不能被持续控制，并最终导致疾病严重进展。这些临床观察不仅仅提供了一个早期联合治疗获得性耐药的理论依据，也指出我们当下对于检测到驱动突变指导治疗方案的认知局限性，并强调目前的分析证明了肺癌患者基因的变化性。

信息来源：

MSchfflr,SMrklbach-Brus,MBos,tal.SpatialTumorHtrognityinLungCancrwithAcquirdEpidrmalGrowthFactorRcptor-TyrosinKinasInhibitorRsistanc:TargtingHigh-LvlMET-AmplificationandEGFRTMMutationOccurringatDiffrntSitsinthSamPatint.JThoracOncol.,10(6):40-3.

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