肺鳞癌分子靶点研究进展

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肺鳞癌分子靶点研究进展

陶丹石远凯韩晓红

本刊发布于《中华病理学杂志》年6月第44卷第6期

肺癌是全球范围内癌症相关性死亡的首位原因，导致全世界每年约万患者死亡。非小细胞肺癌(NSCLC)约占每年新诊断肺癌的85%，其组织学类型主要包括腺癌(50%)和鳞癌(30%)。肺鳞癌是仅次于肺腺癌的NSCLC组织学类型，与吸烟紧密相关，导致全世界每年约40万患者死亡。随着驱动基因的发现及其靶向抑制剂的临床应用，如表皮生长因子受体(EGFR)和间变性淋巴瘤激酶(ALK)融合基因等，肺腺癌的个体化治疗取得了显著的进展。但迄今肺鳞癌尚无应用于临床的分子靶点。目前，肺鳞癌的治疗仍采用以铂类为基础的化疗，而针对肺腺癌的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)、ALK抑制剂、贝伐单抗等靶向药物均对肺鳞癌的疗效欠佳。因此，寻找针对肺鳞癌的分子靶点成为目前研究的关键。

随着肿瘤个体化治疗的发展，分子靶点检测技术取得了巨大的进展，其中新一代测序技术尤为引人注目。新一代测序技术主要包括全基因组测序、全外显子组测序和目标区域测序，具有通量大、时间短、精确度高和信息量丰富等优点。目前，已有研究者采用全基因组测序和全外显子组测序对肺鳞癌样本进行检测，全面分析了肺鳞癌遗传改变谱，为肺鳞癌的靶向治疗提供了潜在的分子靶点。我们旨在综述近年来肺鳞癌分子靶点相关的研究进展，以期为肺鳞癌的分子靶向治疗提供临床指导。

1．FCFR1基因扩增：

成纤维细胞生长因子受体1(FGFR1是FGFR酪氨酸激酶家族（包括FGFR1-4)成员之一，参与机体胚胎发育、细胞增殖、分化和血管生成等生理功能。FGFRI基因通过扩增、点突变或易位等异常遗传改变而导致肿瘤细胞的生长、存活和化疗耐药等。Weiss等采用荧光原位杂交(FISH)法检测了例肺鳞癌组织样本，发现22%(34/)的肺鳞癌患者出现了FGJFRI基因扩增，而在例非鳞癌患者中，仅1%(6/)的患者出现了FGFRI基因扩增，提示FGFR1基因扩增可能是肺鳞癌较为特异的分子标志物。该研究小组进一步在裸鼠致瘤模型巾发现FGJFRI抑制剂PD可使携有FGJFRI基因扩增的肿瘤明显缩小。Dutt等发现具有FGJFRI基因扩增的NSCLC细胞系的生长依赖于FGFRI的活性，采用FGFRI特异的shRNAs或FGFR小分子抑制剂处理含有FGFRI基因扩增的细胞系，可导致细胞的增殖抑制。上述两项研究提示FGFRI基因扩增是肺鳞癌的常见分子标志物，同时提示FGFRI基因扩增是肺鳞癌潜在药物治疗靶点。目前，已有多项研究探讨了FGFR1基因扩增在肺鳞癌患者巾的临床病理特征及其预后意义。Kim等采用FISH技术检测了例肺鳞癌患者的组织样本，发现正吸烟、曾吸烟和从不吸烟患者的FGFRI基因扩增发生率分别为28.9%、2.5%和0%，提示FGFRI基因扩增与吸烟具有较强的相关性。同时还发现，具有FCFRI基因扩增的肺鳞癌患者预后显著差于不具有FGFRI基因扩增的患者[无疾病生存时间(DFS)：26.9vs.94.6个月；总生存时间(0S)：51.2：个月]。多因素分析发现，FGFR1基因扩增是复发和死亡的显著独立预后影响因子[adjustedhazardratio(AHR):2.24;95%CI,1.45-3.45;P0.;AHR:1.83;95%CI:1.15-2.89；P0.01]。但另外几项研究并未发现FGFRI基因扩增与肺鳞癌患者预后的相关性。不同研究结果存在差异，可能与FGFRI基因扩增的判读标准或种族差异有关，仍需大样本量研究证实。目前，多个针对FGFR1基因扩增的靶向药物正在进行临床试验，主要包括AZD、BGJ、LY、Brivanib和Dovitinib等。其中，Dovitinih治疗具有FGFR1基因扩增的肺鳞癌患者的Ⅱ期临床试验(NCT)最为引人







































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