ASCO2017姜丽岩教授点评肺癌

来源：肿瘤资讯近两年，二代测序的应用加速了癌症基因组学的发展。随着检测技术的进步和检测成本的降低，二代测序在临床的应用逐渐开展。在本届的ASCO会议上，报道了众多FoundationMedicineCGP（ComprehensiveGenomicProfiling，全面基因组测序）应用于肺癌基因测序的相关研究。FoundationMedicine（以下简称FMI）CGP一次可检测个基因，同时还可以提供TMB（肿瘤突变负荷）及MSI信息。为探寻分子治疗靶点和预测免疫治疗疗效提供了重要信息。以下汇总CGP应用于肺癌检测的研究进展。CGP与NSCLC真实世界大数据

摘要号构建和验证一个真实世界的NSCLC临床基因数据库，收集患者的临床特征，治疗，基因测序和预后信息

在临床肿瘤领域，基因检测有诊断，预后和预测价值。仅依靠临床试验，登记系统和审查机构的数据来进行人群研究是不够的，不仅成本高，且仅代表小众群体。如果能整合电子病历记录（EHR）和在临床实践中收集到的患者基因数据，有可能克服这些障碍。纳入Flatiron健康数据库中诊断为NSCLC，且进行了CGP（FMI）检测的患者。EHR的处理过程包括整合结构化的数据，并从非结构化的文档中提取重要信息。HER和CGP数据经过反识别处理，并与HIPAA兼容过程链接。收集的数据包括临床特征，个基因的变异状态，肿瘤突变符合（TMB），治疗及其相关的真实世界反应，进展和总生存。这一NSCLC队列（n=）的临床特征和基因特征与既往报道一致：中位年龄66岁，75%的患者有吸烟史，80%为非鳞癌，EGFR，ALK和ROS的变异率分别为18%，4%和1%。有驱动基因（EGFR,ALK,ROS1,MET,BRAF,RET,orERBB2;n=）的患者多见于年轻，女性，非吸烟者，且患者的预后更好（35vs19m，LRp0.）；接受NCCN指南推荐方案治疗的患者，OS更长（42vs28m，LRp=0.）。在仅接受EGFR，ALK，ROS1单个基因检测的患者，再行CGP发现有高达30%的患者为假阴性。CGP的准确性得到后续临床疗效的支持。例如，5例之前接受ALK检测阴性的患者，在CGP检测到ALK阳性后，接受ALK抑制剂治疗，HER记录中，患者至少都取得了PR的疗效。22%（n=）的患者接受了免疫治疗。TMB可以预测nivolumab的疗效，包括PD-L1阴性的患者。本研究中，通路整合基因数据库和EHR临床信息，我们展现和确立了一种新型的，快速产生大型，研究级的，纵向的临床基因数据库。这一方法为我们理解肿瘤基因组学和促进精准医学发展提供了强有力的工具。

摘要号e临床实践中采用FMICGP或者其他基于NGS的产品进行分子检测的肺癌患者临床特征分析

随着二代测序技术的发展和数据分析的成熟，在常规临床实践中，相关检测如FMI开发的CGP已经在晚期肺癌的全面分子诊断中扮演重要角色，为肺癌患者的最佳治疗模式提供重要依据。本研究的目的在于使用真实世界的电子病例记录（EHR）数据库，对比接受FMI和其他类型分子诊断的晚期NSCLC患者特征。Flatiron平台收录了美国大型癌症诊所中每个患者的EHR。患者的纳入标准为：晚期NSCLC，从年1月1日开始，在Flatiron联网的癌症诊所中有≥2次门诊记录。分子诊断基于5个肺癌生物标志物：EGFR，ALK，KRAS，ROS1，PD-L1。根据患者接受分子诊断的方式分为3种：FMI，其他NGS和非NGS；分别记录患者在诊断为晚期NSCLC时的人口学和肿瘤特征以及治疗史。截至年9月30日，晚期NSCLC队列中纳入了30,例患者，分为4组：FMI（n=），其他NGS（n=），非NGS（n=），没有检测（n=）。与预期一致，近年来接受FMI或其他NGS检测的患者数目持续增长。相比于其他分子检测组，FMI组的患者更为年轻（66vs68-69岁），多为非吸烟人群（25%vs.17-19%），鳞癌居多（13%vs.8-10%）。接受FMI检测的患者，30%为初治患者，而接受其他NGS和非NGS检测的初治患者比例分别为38%和53%。在接受FMI检测的例患者中，例有FMI检测后的第一次治疗信息，24%（例患者）接受了NCCN推荐的靶向治疗。FMI组患者中，例（52%）接受了至少1次其他类型的分子检测：EGFR（89%），ALK（83%），ROS1（39%），KRAS（31%），PD-L1（18%）；检测的类型为67%FISH，55%PCR，17%其他NGS，15%IHC。与接受其他分子检测的患者相比，FMI组患者的年龄，吸烟史，病理类型不同。这一分析基于大型真实世界的患者队列，分析接受FMI患者的特征，研究支持后续继续采用FMI开发的全面分子检测去发现少见驱动基因并接受最佳治疗。

摘要号CGPvs传统分子诊断用于晚期NSCLC基因检测的成本性价比

目前用于NSCLC的分子诊断方式包括单基因检测，少量基因套餐和CGP（检测所有类型的基因变异—碱基替换，拷贝数变化，插入／缺失和重排）。指南推荐应全面探寻NSCLC的分子特征，使其能有机会接受现有的靶向治疗或参加新药的临床研究。本研究旨在探寻对比传统分子诊断，采用CGP用于晚期NSCLC分子检测带来的获益和增加的成本。研究采用决策分析模型，评估CGP（FMI研发）应用比例的增加，对比传统分子检测对患者OS和美国商业健康计划预算的影响。预估患者OS延长1年，需要进行CGP检测的患者人数。模型的参数均来自目前已经发表的研究数据和真实世界数据。每万人口中，估计人会罹患晚期NSCLC，人接受分子检测。CGP的应用比例从2%增加到10%（+21接受CGP），人群的OS可延长2年，每人每月（PMPM）的财政预算增加$0.。增加的财政负担主要来源于治疗药物的变化，治疗时间的延长，生存的延长（累积$0.PMPM），其余为CGP检测费用（$0.PMPM）。对比传统分子诊断，预估患者OS延长1年，大约需要11人进行CGP检测。本研究提示，对比传统分子诊断，增加CGP检测晚期NSCLC，可以延长患者的OS，且因此增加的财政预算较少，增加的支出主要来源于有效治疗药物的费用和患者生存的延长。

CGP探寻少见肺癌的分子治疗靶点

摘要号ALK融合可见于非NSCLC外的多种其他类型肿瘤中，且对ALK抑制剂治疗有效

ALK基因融合是NSCLC的驱动基因，但其在除NSCLC以外的其他瘤种中的特征目前知之甚少。采用CGP检测了例临床晚期的恶性肿瘤，平均测序深度X。TMB根据最少1.1Mb的测序DNA计算。例患者中，（18.5%）为NSCLC，77（81.5%）为非-NSCLC。例（0.8%）患者检测到ALK融合，其中例（79%）为NSCLC，例（21%）为除-NSCLC以外的其他67种肿瘤：39例肉瘤（包括30例非-子宫和子宫平滑肌肉瘤，炎性肌纤维母细胞瘤）；24例血液淋巴系统恶性肿瘤（包括非霍奇金淋巴瘤，骨髓瘤，组织细胞性恶性肿瘤）；3例神经胶质瘤；2例间皮瘤；2例成神经细胞瘤；2例未分化恶性肿瘤；1例黑色素瘤。NSCLC中（3.2%），ALK融合的发生率显著高于非-NSCLC（P0.）。相比于NSCLC中ALK阳性的患者，非-NSCLC中，ALK阳性的患者年龄更大（P0.），女性更多见（P0.）。与ALK融合配体中，NSCLC肺癌EML4更常见，占84%，而非-NSCLC中，EML4仅占31%（P0.）。在非NSCLC中，较ALK阴性患者，ALK融合阳性患者的TMB显著更低（平均5.01mutations/Mb，P=0.）。会上还同时报道了ALK阳性的非NSCLC接受ALK抑制剂治疗的疗效。在非-NSCLC中，ALK融合罕见，中上皮性和间充质性恶性肿瘤中都可见。初步的临床支持，ALK抑制剂用于ALK融合的非NSCLC中同样有效。

摘要号发现晚期非小细胞肺癌新的治疗靶点--BRAF融合

除突变外，BRAF基因还可发生断裂重排，形成新的融合基因。BRAF融合的发生率低于BRAFV突变。目前，BRAF融合是Spitzoid型黑色素瘤和其他实体瘤的新兴治疗靶点。在NSCLC中，BRAF的融合发生率较低，小样本量的研究提示其发生率约为1-2%。研究采用全面基因组测序（CGP）检测了17,例NSCLC肿瘤标本。在42例（0.2%）NSCLC患者中检测到BRAF融合。检测患者的中位年龄为67岁（范围：44-93岁）。在BRAF阳性的患者中，55%为女性。检测肿瘤标本，48%为原发灶，52%为转移灶。最常见的融合配体为AGK，DOCK4和TRIM24。同时发现了大量新的BRAF融合基因型。与BRAF融合基因共存的常见驱动基因有TP53（67%），CDKN2A（31%），EGFR（29%）和CDKN2B（26%）。在BRAF融合队列中，3例（3/42，7%）患者的肿瘤突变负荷（TMB）20mut/Mb，但总体的TMB较低（中位数为3.8mut/Mb）。在BRAF融合驱动的NSCLC患者中，10例（24%）患者同时检测到EGFR短片段的变异。其中2例患者同时有BRAF融合和EGFR19del和TM突变。会议上同时还报道了BRAF融合型NSCLC患者，接受BRAF和MEK抑制剂治疗后，疗效显著。这一研究结果提示，BRAF融合在NSCLC的发生率较低，可能与EGFR突变型患者接受EGFR-TKI治疗的获得性耐药有关。基于研究中的病例报道结果，有必要进行进一步的前瞻性研究，进一步验证MEK抑制剂用于这类患者的疗效。这一研究提示BRAF融合有望成为NSCLC新的治疗靶点，为NSCLC的个体化治疗再添新武器。

摘要号肺大细胞神经内分泌癌中的BRAF突变分析

肺大细胞神经内分泌癌（L-LCNEC）虽然属于NSCLC，但其肿瘤方案同SCLC。本研究中我们







































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