NEJM追溯非小细胞肺癌的进化历程

编译：刘婧（放瘤娃）南京医院来源：肿瘤资讯非小细胞肺癌中广泛存在着瘤内异质性，这已经是众所周知的事实，那么这种瘤内异质性的驱动动力是什么，我们又能从中获得哪些治疗上的启发？研究背景

肺癌是全球癌症相关死亡的首位死因。其中，非小细胞肺癌是最常见的类型。大宗的研究显示非小细胞肺癌有非常复杂的遗传背景，此外，即使是其中的鳞癌和腺癌，遗传特征也各有差别。然而，目前关于非小细胞肺癌瘤内异质性及肿瘤进化的研究，均是小样本的回顾性研究。因此，瘤内异质性的临床意义，及其如何使用其中的机理来指导临床治疗尚不清楚。

由英国癌症研究基金资助，于年4月启动了追溯非小细胞肺癌进化的研究。这是一个通过治疗手段(TRACERx)来追溯的多中心前瞻性研究。纳入的人群为名IA到IIIA期的非小细胞肺癌患者，手术切除后，进行高深度多区域的全基因组测序。TRACERx研究的主要目的之一是探索肿瘤的瘤内异质性假说，包括在突变（单或二核苷酸碱基取代或小插入和缺失）和体细胞拷贝数变更(反映染色体片段的增益和损失)方面，是否与临床的疗效有关。在此，研究者对最先前瞻性入组的例患者进行了报道。

研究方法

在这个前瞻性队列研究中，研究者对系统治疗前，进行手术切除的例早期非小细胞肺癌患者的个肿瘤样本进行了多区域全外显子测序。以期发现肿瘤进化的历程、对克隆和亚克隆事件进行调查以及评估肿瘤内异质性与无复发生存之间的关系。

研究结果

研究者发现在体细胞拷贝数变更及突变中，都广泛存在着肿瘤内异质性。驱动突变的为EGFR、MET、BRAF,以及TP53，它们几乎经常处于克隆状态。然而，异质性驱动程序的变化主要在肿瘤进化的稍晚时候出现，这一现象在超过75%的肿瘤样本中均有体现，并且在PIK3CA、NF1以及参与染色体修饰和DNA损伤反应和修复的基因中也有表现。基因组加倍和持续的动态染色体不稳定性与肿瘤内异质性有关，其结果导致驱动体细胞拷贝数变更的并行进化，包括CDK4、FOXA1、BCL11A的扩增。拷贝数异质性的增高与复发风险和死亡有关，这在多变量分析中仍然很重要。

讨论

肿瘤内异质性为肿瘤进化和耐药提供了动力。在此，研究者进行了非小细胞肺癌进化的分析，提示我们肿瘤内异质性和分支进化在队列研究中是普遍存在的。此外，研究者还发现在广泛的亚克隆多样化之后，存在着早期克隆基因组倍增的普遍模式。

这些数据可能使得我们对非小细胞肺癌的肿瘤生物学和治疗的理解具有重要意义。已经确定的靶向驱动突变的基因包括：EGFR、MET和BRAF,几乎都是克隆和早期参与肿瘤进化的，这解释了当这些基因出现突变时，全身多个部位出现均一一致的反应。然而，在本研究中，超过75%的肿瘤样本存在亚克隆驱动改变，包括：PIK3CA、NF1、KRAS、TP53以及NOTCH家族成员。此外，大部分的亚克隆驱动突变在单区域存在克隆，而在其他区域不存在克隆或仅存在亚克隆，这证实了肿瘤单个区域采样的局限性，以及强调了通过多区域全基因组测序来确定克隆驱动事件，从而确定药物靶点的优先次序。

肿瘤抑制基因的晚期突变发生在基因组倍增之后，其通常仅影响一个等位基因，这可能使肿瘤的野生型等位基因完整。虽然这一发现可能表明肿瘤抑制基因的晚期突变不会导致肿瘤进展，此外，也表明种系缺陷、亚克隆拷贝数缺失、单倍体不足或转录调控，可能对野生型基因的表达起到限制作用。与此相反的是早期突变，晚期驱动并非特异针对非小细胞肺癌的亚型，也会在其它病理类型的肿瘤基因中有所表现。通过DNA损伤反应和修复、染色质重塑及甲蛋白甲基化来保持完整性的基因，占了很大比例。这种突变可以去除对癌症基因组的组织特异性约束，并且在进化后期为新兴亚克隆提供优势。

然而，通过镜像亚克隆等位基因不平衡（包括CDK4,FOXA1,andBCL11A）对驱动拷贝数变更的并行进化进行观察，表明尽管存在广泛多样性，但特异性限制，可能可以用于临床治疗的开发。

研究者还发现，具有最高亚克隆突变负荷的肿瘤具有广泛的APOBEC介导的诱变，19个肿瘤样本在APOBEC背景下携带亚克隆驱动突变。这一发现提示我们，靶向APOBEC的酶活性，可为我们提供限制亚克隆多样化的手段。克隆突变负荷在有吸烟史的人群中更高。可以想象的是，这一发现可能可以使得肽疫苗或抗肿瘤新生血管的过继细胞疗法为患者带来益处。

放瘤娃点评

复发是肿瘤治疗失败最主要的原因之一，TRACERx研究不仅指出了非小细胞肺癌的复发原因为染色体不稳定所导致的瘤内异质性，还指出了驱动克隆突变和亚克隆突变的基因。一方面其为我们判断患者复发风险提供了依据，另一方面，也为我们靶向克隆和亚克隆突变驱动基因，降低患者复发风险提供了参考。

参考文献

1.TrackingtheEvolutionofNon–Small-CellLungCancer.NEnglJMed.PublishedonlineJune1,.

责任编辑：肿瘤资讯-Ruby

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