晚期肺癌肝转移的综合治疗进展

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作者：许田慧，刘宝刚

单位：哈尔滨医院呼吸内科

据统计，我国年有61.02万患者因肺癌致死，且5年生存率不到20%。在临床诊治过程中，一旦出现肝转移（LM），往往伴随其他部位转移。因此，规范肺癌肝转移整体治疗策略将直接影响患者的生存。本文将阐述目前肺癌肝转移的治疗手段并探讨最佳合理的治疗方案。

01

手术治疗

关于肺癌肝转移手术医治模式仍存在争议。有研究证实，一些患者经手术治疗获益，术后5年生存率达20%至37%。NCCN指南将手术列为有远处转移肺癌患者可选的治疗方式之一。在一项对10例初诊为肺癌肝转移患者的小型研究中，Brouquet等人报道同时进行手术安全可行。同样，Nagashima等报道了肺癌肝转移行肝切除术后62个月患者仍存活并无复发，这是肺癌肝转移成功手术治疗的首例报道。该报告表明，切除肺癌肝转移灶可提供长期生存的可能性，并建议对临床孤立性转移患者行手术治疗。然而，Ileana等在年报告了2例部分肝切除的非小细胞肺癌肝转移患者有不同的结局，提示肺癌肝转移行肝脏切除术治疗手段仍有待商榷。因此，需要多学科团队的讨论，更加谨慎地选择出可从肝脏手术中获益的患者。

02

立体定向放射治疗（SBRT）

最近，有研究证明SBRT治疗LM是安全有效的，两年总生存率为30%～83%。SBRT在肺癌肝转移治疗中似乎已经确立，但仅有前瞻性小样本I/II期试验和稍大的回顾性报告发表。肝转移病灶数目不超过5且肿瘤直径小于6cm，SBRT可用于肺癌肝转移患者。而Milano等人提出SBRT治疗后肝脏常出现新的转移。因此，可能需将SBRT与全身治疗手段结合。一项纳入29例患者的II期随机临床试验［单纯化疗对比SBRT联合化疗治疗有限转移非小细胞肺癌（NSCLC）］，SBRT加化疗组无进展生存期（PFS）为9.7个月，较单纯化疗组3.5个月显著延长。类似的，有研究发现，对局部晚期和转移性的NSCLC接受Pembrolizumab之前曾接受过任何放疗的患者中，PFS和总生存期（OS）中位数有所改善。但是，治疗方式的最佳组合仍需进一步探讨。

03

局部消融技术

3.1射频消融（RFA）

RFA微创的优点对LM患者的临床处理有积极影响，并可提高抗肿瘤的免疫能力。在最近的文献综述中，显示RFA完全消融的比率在58%-95%，且常作为辅助治疗方式之一。Tseng等人回顾性分析了例肺腺癌患者的临床资料，结果显示接受RFA治疗的患者比未接受RFA治疗的患者具有更长的OS。如果在全身治疗基础上行RFA治疗，则可获得长期生存。因此，建议对有少量LM结节的患者，除全身治疗外，还应考虑RFA。类似的，林淑芝等人在探讨超声引导下经皮RFA治疗恶性肿瘤肝转移的应用价值中，提出对非手术适应证LM患者超声引导下经皮RFA治疗相对安全有效，短期内可产生局部控制肝转移癌的活性。因而，在临床治疗中需结合患者实际情况，采用RFA联合其他多种治疗方式来延长患者生存期，提高生存质量。当然，对于治疗较大的肝转移病灶可能会涉及其他技术，如正在开发的微波技术。

3.2微波消融（MWA）

MWA与RFA比较具备许多优势，是一种通过微波能量传导产生热量达到使肿瘤坏死的方式。其目的是将原发不可切除的疾病转化为可切除的或最佳的无肿瘤状态。超声引导下微波消融的早期经验报道了临床成功消融率为%。一项小型前瞻性随机试验比较了微波消融和切除术治疗可切除结直肠肝转移瘤的疗效，显示出2种疗法之间生存率相当，且微波消融术中出血量更低。类似的，艾冬梅等人对例肺癌肝转移癌患者行MWA医治的疗效分析，显示微波消融对肺癌肝转移的医治成果好，并提示原发灶的位置和数目是转移性肝癌患者预后的独立风险要素。当然，我们仿佛也可将MWA结合手术治疗来增加肺癌肝转移患者的治愈率，改善患者生存价值。

04

化学治疗

4.1全身化疗

全身化疗是肺癌肝转移的一线治疗方案，但由于肝脏参与治疗晚期肺癌的几种常用的细胞毒性药物的活化或代谢，化疗的效果不佳。王森等讨论并分析了肺癌患者出现LM后采取手术、单纯全身化疗、全身化疗联合肝动脉化疗栓塞三种疗法的疗效。显示单纯全身化疗组总缓解率仅为11.8%，中位PFS仅5.9个月。而陈珑等分析并评估了9例经过伊立替康联合洛铂方案治疗的依托泊苷方案化疗失败后的小细胞肺癌LM患者的疗效和安全性。显示9例患者化疗后肝功能均得到改善，有效率33.3%（3/9），中位PFS为12个月。这个研究提醒我们伊立替康联合铂类为基础的化疗能够缓解肿瘤转移导致的肝损伤，是一种有效的方案。类似的，在Heist等进行的抗体偶联药物Salverizumab（IMMU-）治疗转移性NSCLC患者的单臂多中心试验中，共54例患者中合并肝转移16例，显示中位缓解时间6.0个月，临床获益率43%。表明IMMU-在预处理的转移性NSCLC患者中可诱导持久的反应。因此，对于肺癌肝转移的治疗，这或许是可以尝试的新策略。当然，如果在全身治疗的基础上接受局部治疗，或许可进一步获得长期生存。张诚胜等探讨了70例肺癌LM患者分别通过静脉化疗和静脉化疗联合无水酒精瘤内注射治疗的效果，结果显示联合治疗能够明显提高肺癌LM患者的近期疗效和长期生存状况，且不良反应可以耐受。

4.2肝动脉化疗栓塞（TACE）

据报道，TACE针对肝转移癌的治疗获得较好疗效，显示出8.6个月以上的平均生存时间。但栓塞后会使侧支循环及新生毛细血管形成，导致血液中化疗药物的浓度减小，影响治疗效果。因此，有人提出TACE联合RFA的治疗方案。年刘翔鸷等通过对68例肺癌LM患者比较了行动脉化疗栓塞联合微波消融治疗和单纯行动脉化疗栓塞治疗临床疗效，结果显示联合治疗组术后缓解率及1、2、3年生存率显著高于单纯治疗组。或许我们可以推断对于直径较大的LM病灶，可以先用消融术减小肿瘤负荷，而后再用动脉化疗栓塞术治疗，来进一步提高疗效。类似的，薛明月等在年探讨了双重介入治疗肺癌LM患者的疗效和安全性，显示在64例患者中，采用选择性动脉造影给予肺肝双重介入化疗比全身静脉化疗的患者的预后方面明显得到改善。似乎表明对于肺癌LM患者采取双重介入治疗是一种可行的临床治疗方法。

05

靶向治疗

许多研究证实EGFR阳性的晚期NSCLC患者能够接受表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）的一线治疗，可获得10个月的PFS和超过22个月的OS。然而，对于肺腺癌伴LM患者的疗效并不清楚。有研究表明具有EGFR突变的患者往往具有同步LM的倾向。虽然初发时肝转移患者的PFS和OS较无肝转移患者短，他们也可从EGFR-TKIs的治疗中受益。同样的，在部分报道中提出对于靶向治疗期间发生远处转移的患者，可在局部治疗的同时继续行靶向治疗。早期的临床资料显示EFGR-TKIs主要在肝脏代谢，推测药物过度暴露可能导致肝功能障碍LM患者EGFR-TKIs疗效更高。CASTANON等通过对例IV期NSCLC患者的回顾性分析，指出用EGFR-TKIs一线治疗EGFR突变NSCLC肝转移患者可能会逆转其预后。而Zhu等在年也报道了1例用埃克替尼治疗EGFR突变的肺癌肝转移患者，在6个月内LM达到完全缓解。据我们所知，这是首次记录行根治性肺癌切除术后出现LM接受埃克替尼治疗的非小细胞肺癌患者的成功案例。仿佛证明EGFR-TKIs治疗肺癌肝转移患者的疗效，也间接阐明肺癌的切除可能导致EGFR-TKIs的更高疗效。然而，绝大部分患者在EGFR-TKIs治疗后会产生获得性耐药性。因此，有人提出应用VEGF（血管内皮生长因子）靶向药物贝伐珠单抗注射液，在抑制肿瘤血管生成的同时联合化疗的方案治疗EGFR-TKIs治疗产生耐药肺腺癌肝转移所致的高胆红素血症，且获得了3个月的PFS。我们或许可考虑针对类似患者采取这种治疗策略。当然，这些仅是个案报道，还需要进一步的研究探索来证明这些假定。

06

免疫治疗

最近，程序性细胞死亡蛋白-1（PD-1）及其配体（PDL-1）抑制剂为晚期肺癌患者提供了新的治疗选择。Nivolumab是第一个被批准为二线治疗晚期NSCLC的PD-1抑制剂。在一项Nivolumab治疗转移性肺癌疗效和安全性分析中，显示出3.7个月的PFS和7.8个月中位OS。而对于肺癌肝转移免疫治疗仍在探索中，Ricciuti等报道了首例经Nivolumab二线治疗肺癌肝转移患者产生长期应答的病例，显示Nivolumab对于晚期NSCLC是一种有效的治疗方法，甚至在停药6个月后疗效持续存在。在两项Nivolumab与多西他赛治疗晚期NSCLC患者的III期临床试验中虽然也显示出Nivolumab比标准多西他赛化疗更高的疗效，但VOKES等通过对肝转移患者的亚组分析中，报告了3年的随访结果，却提示合并LM患者的预后较差。FUNAZO等也有类似报道，在肝转移NSCLC患者中观察到免疫治疗反应降低和PFS缩短。并提示LM与侵袭性肿瘤边缘处CD8+T细胞密度降低相关，这是一种与PD-1反应相关的细胞特征。虽然这些确证研究正在进行中，但不应因LM的存在将患者从PD-1治疗中排除。事实上，即使在这组患者中的反应率也超过了报道的其他疗法的反应率。

综上所述，肺癌肝转移患者预后较差。目前多数单一治疗方法都有一定局限性且长期疗效不佳，但综合治疗往往能够提高疗效。因此，需要进一步的研究来改善患者选择，阐明最佳治疗方案，并更好地确定治疗相关毒性。

节选自：ModernOncology,27（12）：-

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