TDXd这个药是什么,它意义在哪,

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年6月6日，在全球药企一同秀肌肉的ASCO大会上，罕见出现了全场起立鼓掌的一幕。此时站在台上的主角是阿斯利康(AZN)和第一三共共同研发的Enhertu（DS-，全称是TrastuzumabDeruxtecan，简称T-DXd，且国外已上市））。

改变乳腺癌的临床分型和治疗标准的契机就是这个研究结果的发布。与此同时，它证明了新一代抗体偶联药物的巨大潜力，让大家开始憧憬这一类药物在更多肿瘤类型的突破。

可以说抗癌新药井喷时期，就是现在这一段百花齐放的情况，基本上每个月都有新药上市。在过去的10多年里，有超过个抗癌药获得审批。每隔一段时间，就会蹦出一个真正“革命性“的药物或治疗方案，这代表着人类医疗水平的进一步发展，即有可能迈向新纪元的重要一步。

这些新出现药品的共同点，就是颠覆了以往传统或者可以说老式的肿瘤治疗方案，让不可能成为可能，凭借一己之力，让医生重新对肿瘤进行更好的分类和管理。

年，伊马替尼（格列卫）上市，成为全球第一个针对癌症突变基因的靶向药物。携带BCR-ABL融合突变的白血病患者，5年生存率从30%一跃达到90%！

几年后，EGFR靶向药吉非替尼（易瑞沙）和ALK靶向药克唑替尼（赛可瑞）的出现，则开启了肺癌的靶向治疗时代，直接带动了非小细胞肺癌患者，尤其是肺腺癌的常规基因检测。有这些突变的肺癌，和其它肺癌就不一样了。有突变用靶向药，没突变用化疗，成为了新的标准。

在经治疗的HER2低表达（IHC1+或2+/ISH阴性）不可切除和/或转移性激素受体（HR）阳性或阴性乳腺癌中，与标准化疗相比，T-DXd表现出优效且具有临床应用的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）

年，O药和K药相继上市，联手开启了肿瘤免疫治疗时代。它最大的两个特点，一是泛癌种，二是疗效可持续。很多获益的患者实现了长期生存，而PD-L1蛋白表达量、MSI-H微卫星不稳定、肿瘤突变负荷等新的免疫肿瘤标记物也开始为患者和医生熟知。

CD19-CAR-T疗法的出现，则开启了肿瘤新型细胞治疗时代，改变了很多血液肿瘤患者的命运。它证明了人工改造免疫细胞来对抗癌症是可行的，首次尝试的儿童白血病患者Emily已经康复10年了，成为了世界级的网红。更多的靶点（比如BCMA或Claudin18.2），更多的细胞治疗形式（比如TCR-T或者CAR-NK）在临床研究中已经被验证，或者正在被验证，突破层出不穷。

在HR阳性疾病患者中，T-DXd组相比化疗组的死亡风险降低了36%，T-DXd组的中位OS为23.9个月，而化疗为17.5个月，满足了试验的关键次要终点。

现在，T-DXd的出现，也将开启一个新时代，那就是“HER2低表达”乳腺癌的精准治疗时代。

这类患者很多，占了整个乳腺癌患者的50%左右，但以前在临床上并不单独区分。T-DXd的出现，让这些患者成为了一个新的精准治疗群体。

与化疗相比，T-DXd将HER2低表达/HR+转移性乳腺癌患者的疾病进展或死亡风险降低了49%；T-DXd治疗组中位PFS为10.1个月，化疗为5.4个月。

T-DXd的神奇之处要从ADC药物的特性说起。ADC药物是在单体药物基础上，用某种特定的连接物（Linker），以特定方式将小分子细胞毒药物结合起来。这样既能保持单抗药物的高特异性，又不丢失小分子药物的高活性，从而提高肿瘤药物的靶向性、减少毒副作用。

ADC药物的属性就是更高更强，T-DXd又在前任ADC药物基础上做了改良和升级。

（二）

HER2是一个对很多肿瘤细胞，包括一部分乳腺癌细胞生长很重要的蛋白。以往，根据肿瘤的HER2蛋白表达量，乳腺癌患者被简单分为“HER2阳性”和“HER2阴性”两大类，其中阳性患者占了约20%，阴性占了约80%。

由于HER2阳性患者的肿瘤生长依赖这个信号通路，所以科学家开发了针对HER2的多款靶向药，比如曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、恩美曲妥珠单抗、吡咯替尼、拉帕替尼等，它们对HER2阳性患者整体有效，但对HER2阴性的患者效果不佳。

在这80%的所谓HER2阴性乳腺癌患者里面，其实还可以再细分为两类，其中约25%是真的完全没有HER2蛋白的，属于真的“阴性”，而更多是表达一些HER2蛋白的，只是表达量不是特别高。准确地说，它们是“HER2低表达”乳腺癌。

乳腺癌患者看自己的病理报告，会发现HER2这个指标边上有个数字，分为了4档，分别是0、1+、2+或者3+。数字越大，表示肿瘤HER2蛋白表达量越高。

HER2表达特别高的乳腺癌（3+和部分2+），才被称为阳性，而0、1+和剩下的2+，都被归为阴性。但其实1+和2+，意味着肿瘤细胞是有HER2表达的，它们和0，也就是完全不表达，还是有区别的。

既然有区别，为什么它们都被统称为HER2阴性呢？这主要是由于对以前HER2靶向药的响应决定的。

目前，市场上的HER2靶向药主要针对HER2阳性的患者，即IHC3+部分的患者，但对于未达到这一标准的大量患者，则缺乏有效的治疗手段；而这类HER2低表达患者在整个乳腺癌人群中的占比并不低。

T-DXd作为首个在此类人群中显示出生存获益的HER2靶向疗法，将或改写治疗方式惠及多达一半的乳腺癌患者。这将意味着临床上需要重新考虑对转移性乳腺癌患者进行分类治疗的方式。T-DXd的疗效将为当前被归类为HER2阴性的乳腺癌患者建立了潜在的新治疗标准

肿瘤的分类，通常都和治疗方案密切相关。以往研究发现，“HER2低表达”的乳腺癌患者用了HER2靶向药后，效果并不好，和不表达的患者差不多。所以一直以来，这些“HER2低表达”的乳腺癌，就被归入了“HER2阴性”的行列，治疗的方法也很类似。

简单的说，“HER2低表达”乳腺癌患者，以前并没能从HER2靶向药中获益。

这就像一个人有些稀稀拉拉的头发，，另一个人是光头锃亮，理论上确实有区别，一个是“头发少”，一个是“没头发”，但如果打架薅头发，这俩可能就没区别，都薅不到啥东西！

但现在T-DXd改变了这个结果，研究发现它对“HER2低表达”患者也有效果，突然之间，这些人和“不表达”患者就不一样了。

T-DXd就像是个薅头发的高手，只要头上有毛就会被薅，所以“头上有几根毛”，和“头上没毛”，就有了本质区别。

这次公布的数据显示，“HER2低表达”的乳腺癌患者使用T-Dxd，治疗效果显著优于目前的标准疗法：化疗。

整体的中位无进展生存期从5.1个月，提高到了9.9个月，而中位总生存期从16.8个月，提高到了23.4个月。

T-DXd的神奇之处要从ADC药物的特性说起。ADC药物是在单体药物基础上，用某种特定的连接物（Linker），以特定方式将小分子细胞毒药物结合起来。这样既能保持单抗药物的高特异性，又不丢失小分子药物的高活性，从而提高肿瘤药物的靶向性、减少毒副作用。

毫无疑问，以后“HER2低表达”乳腺癌将成为一种特殊的亚型，因为有了针对性的有效治疗手段。

随着“HER2低表达”概念的兴起，三阴性乳腺癌将被进一步细分，其中“HER2低表达”的三阴乳腺癌，可以考虑T-DXd这种新型HER2靶向药，而不是和其他患者一样只有化疗这个选择。

而激素受体阳性乳腺癌也会被进一步细分，其中“HER2低表达”的患者，除了常用的内分泌药物、CDK4/6靶向药等，还可以考虑T-DXd。这次研究发现，对内分泌药物或者CDK4/6靶向药耐药的患者，T-DXd依然可能起效。医生手里又多了一个很好的武器。未来这些药物的联用，非常值得期待。

（三）

T-DXd属于一类新型抗癌药，叫“抗体偶联药物（缩写是ADC）”。

这一类药物有两个关键组成部分：能识别肿瘤的抗体，能杀死细胞的毒素。

毒素和抗体绑定在一起，形成了一个导弹系统。抗体是导航系统，毒素是炸药。进入人体后，抗体能特异地识别肿瘤细胞，然后再把毒性释放到肿瘤细胞附近，定向爆破，从而杀死肿瘤细胞。

抗体偶联药物，代表了抗癌药开发的一个重要趋势，那就是“精准投放”。

杀死肿瘤细胞是很容易的，难的是在杀死肿瘤细胞的同时，不杀死正常的细胞。药物进入体内后，如果只是均匀分布，经常肿瘤细胞还没有杀干净，很多正常细胞就不行了，患者就承受不住了。这就是为啥化疗很难根治癌症，因为总有些肿瘤细胞比正常细胞更能扛。

如果有一种办法，能把毒药特异地送到肿瘤那里，让药物局部浓度很高，那就有可能在杀死癌细胞的同时，减少对正常细胞的影响，从而提高药物的效果。这就是开发“抗体偶联药物”的背后逻辑。

T-DXd是一个针对HER2的抗体偶联药物。顾名思义，它使用了针对肿瘤细胞HER2的抗体，来把大量毒素定向投放到肿瘤细胞，实现精准杀伤。

T-DXd不是第一个吃螃蟹的。

乳腺癌中第一个上市的HER2抗体偶联药物叫恩美曲妥珠单抗（缩写是T-DM1），它针对的是HER2阳性乳腺癌患者。现在新一代的T-DXd，把适应人群大大扩展了。

在乳腺癌领域，最近还有针对TROP2靶点的抗体偶联药物Trodelvy获批，用于TROP2阳性的三阴乳腺癌治疗。

T-DXd在乳腺癌中的成功，带给了大家无限的想象力。

首先，抗体偶联药物本质上是一种泛癌肿的治疗药物，只要肿瘤表达这个靶点，就有可能获益（有时需要联合用药）。T-DXd不仅对乳腺癌有效，而且对于HER2阳性的胃癌、肺癌也已经展现了疗效。可以想象，未来越来越多肿瘤，在做病理的时候，都会进行HER2蛋白检测。

类似的，针对Trop2的抗体偶联药物，不仅对三阴乳腺癌有效，在Trop2阳性的肺癌和膀胱癌等也看到了积极效果。

其次，T-DXd用的是个新的抗体偶联药物技术平台。换一个靶点和抗体，就可能产生针对其它癌症类型的新药。比如，同一家公司针对HER3这个蛋白的新药HER3-DXd也获得了美国FDA授予的突破性疗法认定，有望对携带EGFR基因突变，但对靶向药/化疗已经耐药的患者带来全新的方案。

此次T-DXd优异的临床数据表现，完美体现了ADC药物的设计特点：cleavablelinker（可切割接头）、payload（有效载荷）以及bystandereffect（旁观者效应）。

T-DXd在Her2抗体内化之前，就已经把毒素释放出来了，所以杀伤的效果不仅限于Her2表达的细胞，对周围bystandercells也有杀伤效应，这一设计理论上疗效将更好，而临床试验也验证了这一点。预计ADC热潮还会继续。

科学的进步总是曲折前进的。在过去很多年，由于技术不成熟，很多抗体偶联药物都失败了，许多公司心灰意冷，砍掉了相关的部门和科研人员。但随着T-DXd的横空出世，让大家又燃起了希望。一夜之间，做抗体偶联药物的公司就成了炙手可热的香饽饽。

但不同的抗体偶联药物技术差别很大，需要到临床验证。到底行不行，还得数据说了算。目前国内也有很ADC药物正在招募乳腺癌临床患者，目前阶段这些药物的实验数据都比较优秀。

祝贺T-DXd研究团队，也致敬所有在肿瘤新药开发路上奋斗的人。好消息总是越来越多，我们距离把更多癌症变成慢性病，这个梦想变为现实的日子不会太远。