肿瘤化疗的基本常识

　　化学治疗，简称化疗，指使用细胞毒药物治疗恶性肿瘤。最早是从第二次世界大战美国的一艘运兵船上的氮被德国人潜艇攻击后泄漏导致士兵血象下降，人们才开始认识到可以使用药物控制异常的细胞增殖，开始了现代肿瘤化学治疗的先河。此后开发和寻找新的细胞毒药物成为药理学界、肿瘤学界的重要工作，到今天化学治疗已经和肿瘤的外科治疗、放射治疗并列为肿瘤的三大手段。尤其是在绒癌、淋巴瘤、白血病等肿瘤中扮演了十分重要的作用，可以使用化学药物治愈很多的病人，同时在发病率较高的肺癌、胃癌、肠癌、乳腺癌上也起着重要的作用，延长了患者的生存时间，改善了生活质量。

　　早期的化疗由于药物的毒性太大，且针对化疗相关毒副反应的防治没有很好的药物，人们认为化疗的副作用太大，担心化疗后爬不起来、免疫力下降。最近数十年新的化疗药物的研发以及预防治疗化疗相关副反应药物包括控制恶心呕吐、白细胞下降等药物的广泛使用，化疗引起的副反应绝大多数可预测以及控制。

　　同时近年来随着人们对肿瘤发生发展机理的认识的不断提高和药学研究人员对化学药物的研发技术的不断深化，逐渐开发了一系列具有明确靶点，和主要集中攻击肿瘤细胞而不影响正常细胞功能的药物，一方面大大提高了疗效，另一方面又明显减少了毒副反应。比如在胃肠道肿瘤和乳腺癌中广泛使用的希罗达，主要在肿瘤细胞内转化为具有细胞毒作用的5-氟尿嘧啶而发挥作用，对正常的细胞影响就较少；又如白蛋白包被的紫杉醇，利用独特的纳米技术使得紫杉醇在肿瘤区域的浓度加大和维持时间加长，有效地攻击了肿瘤细胞。更令人欣喜的是对肿瘤驱动基因的认识深化，开发了一系列只攻击肿瘤细胞，而对其他细胞无影响的药物，极大丰富了现代肿瘤化疗的内涵，也很好的延长了患者的生存时间和提高了生活质量，如针对EGFR突变的非小细胞肺癌，使用小分子的氨酸激酶抑制剂后，患者的无进展生存时间明显延长，同时毒副反应又少，使用口服的剂型，患者的接受度也高。但是肿瘤的发病机制非常复杂，信号通路又非常多，目前还无法在所有肿瘤中得到明确的靶点。因此采用传统的细胞毒药物在相当长的时间里在肿瘤的治疗中有着重要的地位。

一、化疗的历史与发展历程

1、第一代化疗药物

年氮芥被用于治疗淋巴瘤成为近代肿瘤化疗的开端，成为第一个里程碑。

年氨甲蝶呤出现，年长春花碱类用于临床。

年环磷酰胺和氟尿嘧啶用于临床，成为第二个里程牌。

2、第二代化疗药物

年阿霉素出现，年顺铂被发现，并于年代进入临床，成为第三个里程碑。

3、第三代化疗药物

年依托泊苷出现，年紫杉醇进入临床。

吉西他滨、多西他赛、伊利替康、奥沙利铂相继进入临床。

二、化疗药物的分类和作用机制

1、分类

通常可以从以下两方面来分类：一是根据药物化学结构和来源，二是根据抗肿瘤作用的生化机制。

根据药物化学结构和来源，可以将化疗药物分为：

烷化剂：环磷酰胺、异环磷酰胺、亚硝脲类、丝裂霉素等

抗代谢类药物：氨甲蝶呤、5-Fu、阿糖胞苷、吉西他滨、卡培他滨等

抗肿瘤抗生素：蒽环类、博来霉素等

抗肿瘤的植物类药物：长春碱类、紫杉醇类等

激素：肾上腺皮质激素、雌激素、雄激素及其拮抗药

杂类：铂类和酶

根据抗肿瘤作用的生化机制，可以将化疗药物分为：

干扰核酸生物合成的药物

直接影响DNA结构与功能的药物

干扰转录过程和阻止RNA合成的药物

干扰蛋白质合成与功能的药物

影响激素平衡的药物

图1化疗药物的药理机制

2、作用机制

谈到化疗药物的作用机制，首先需要引入细胞周期的概念。细胞周期是指由亲代细胞分裂结束到子代细胞分裂结束所经历的过程，可分为四个阶段：

G1期，即DNA合成前期，指从有丝分裂完成到DNA复制之前的间歇时间，这一时期主要合成RNA和核糖体。

S期，即DNA合成期，指DNA完成合成倍增与复制的时期，这一时期主要合成DNA、蛋白和酶。

G2期，即DNA合成后期，指DNA复制完成到再次有丝分裂开始之前的一段时期，这一时期主要合成RNA和微管蛋白，是有丝分裂的准备期。

M期，即有丝分裂期，这一时期是细胞分裂的连续过程。

G0期，即静止期，这一时期细胞长期处于静止的非增殖状态，在G1期明显延长时出现。

周期特异性药物：对处于细胞分裂周期中某一特定时相的肿瘤细胞产生杀伤作用的抗癌药物称为周期特异性药物。代表性药物有5-Fu、培美曲塞、阿糖胞苷和替吉奥等（S期）长春瑞滨、紫杉醇、依托泊苷等（M期）博来霉素（G2期）。

周期非特异性药物，对处于细胞分裂周期中任一时相（包括G0期）的肿瘤细胞均有杀伤作用的抗癌药物称为周期非特异性药物。代表性药物有铂类、环磷酰胺、阿霉素等。

周期非特异性药物对癌细胞的作用较强而快，能迅速杀死癌细胞，杀伤能力随剂量的增加而增加。周期特异性药物作用较弱而慢，需要一定时间才能发挥其杀伤作用。联合化疗方案中，经常需要两类药物共同作用取得更好的疗效。

三、化疗药物的应用

1、化疗的目的

化疗的目的是治愈肿瘤、延缓肿瘤转移、缓解肿瘤症状并且尽量减少毒性反应。根据化疗的形式划分为根治性化疗、辅助化疗、新辅助化疗、姑息性化疗等类型。

姑息性化疗：减轻痛苦、缓解并发症、提高生存治疗和延长生存期

根治性化疗：尽可能杀灭肿瘤细胞，以期达到治愈

辅助化疗：肿瘤原发灶被手术切除或放疗后的化疗，即术后或放疗后化疗。

新辅助化疗：即术前辅助化疗，在手术前化疗缩小肿瘤并降期。

2、化疗的适应症

造血系统恶性肿瘤对化疗敏感，比如白血病、多发性骨髓瘤等

某些实体瘤化疗效果较好，比如恶性葡萄胎、绒毛膜上皮癌、卵巢癌等

实体瘤的手术切除前后和局部放疗后的辅助化疗

实体瘤已有广泛或远处转移，手术切除或放疗后复发的姑息化疗

癌性积液，包括胸腔、心包腔和腹腔腔内注射化疗药物

3、化疗的禁忌症

骨髓造血功能差、严重贫血、白细胞和血小板低于正常范围

心肝肾功能异常、肾上腺功能不全

严重心血管、肺功能障碍

食管、胃肠道有穿孔倾向

妊娠、哺乳妇女

精神病病人、婴儿、高龄老人、既往化疗药物过敏

全身衰竭和严重恶液质

4、化疗的给药方式途径

口服给药：间歇、连续给药

静脉给药：静脉推注、静脉滴注、持续静脉滴注

局部给药：胸腔注射、腹腔注射、心包腔注射、鞘内注射、膀胱内注射、瘤内注射

动脉给药：动脉推注、选择性动脉灌注或栓塞、持续动脉滴注

5、化疗的时机和使用周期

乳腺癌术后全身化疗在术后1-2周内开始，肺癌和胃肠道癌在术后3-4周内开始，腹腔内化疗在术后7-10天内进行。

多数静脉化疗方案为3周至4周一次，即用化疗药物的第一天算起，至21天或28天。根据所用药物也有2、4、6周的情况。腔内注射化疗一般每周1-3次。

四、化疗的疗效评价

疗效评价一般采用WHO的实体瘤评价标准和RECIST标准。

图2RECIST评价标准

图3RECIST疗效评价

五、化疗药物的不良反应

不良反应主要包括胃肠道反应、骨髓抑制、心、肺毒性、肝肾功能损害、神经毒性、泌尿生殖系统毒性、皮肤粘膜损害、局部刺激、静脉炎、过敏等。

化疗毒副反应分为5级：

0级：无毒性反应

1级：轻度毒性反应

2级：中度毒性反应

3级：重度毒性反应

4级：威胁生命的毒性反应

根据不良反应发生的时间，WHO将其分为急性和亚急性毒性（化疗后3个月以内出现）、

慢性和后期毒性（化疗3个月后到数年）。一般出现3-4级不良反应时，下一周期应考虑预防处理或剂量调整甚至停止化疗。剂量调整的原则是出现3-4级不良反应，再次给药剂量减少25-50%，还出现再减少25-50%或者停药。

图4化疗对人体的毒副作用图解

六、生活质量的评价

有关日常体能状态（PS）评估，有两种方法，一是ECOG，二是karnofosky。

化疗建立在患者身体条件和免疫功能许可的条件下的，一般是进行ECOG评分，0-1含铂双药化疗，1-2单药化疗，大于2化疗无收益，徒增不良反应。

图5体力状况的评分与分级标准

很多患者家庭对化疗存在不小的误解，一是化疗具有较大的毒副作用。二是大部分晚期癌症目前还不能治愈，这容易造成化疗导致病人死亡的误解。要正确认识和发挥化疗在肿瘤治疗中的基础性和建设性作用，充分发挥其正作用（疗效），减少其副作用（不良反应）。由医生制定合理的化疗方案并在有资质的医疗机构进行规范地化疗，是大家都需要注意和遵守的原则。

七，禁忌证

1.患者身体情况太差或者年龄太大不能承受化疗者。

2.有严重器官功能障碍者（如严重肝肾功能障碍等）。

3.早期癌症（如原位癌和Ⅰ期癌症）已经成功手术切除的病例一般不需要化疗。

4.经过多次化疗产生耐药且经过更换化疗方案仍无效者，这种情况应选择其他治疗手段。

5.少数癌症本身对化疗药物不敏感，化疗难以取得预期疗效，采用其他治疗手段（如生物免疫治疗等）有可能使患者获益

化疗是把双刃剑，有好处也有副作用，只要医生应用得当，可以治病救人，好处多于坏处；而应用不当，或治疗过度，反会增加痛苦与负担。关键在于医生的正确应用，该化疗的时候不要放弃，不该化疗的时候坚决不用。