肺癌治疗的临床进展概述

作者：David

H.andJoanH.Schiller,UniversityofTexasSouthwesternMedicalCenter

PaulA.BunnJr,UniversityofColoradoCancerCenter

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过去40年来肺癌治疗取得了很多进步，尽管进步不是很大。化疗方法与手术的结合及同时与放疗的结合分别提高了早期非小细胞肺癌及III期小细胞肺癌的5年生存率。然而这种进步是非常甚微的，即对I-III期肺癌的生存率提高为4%-5%，对IV期肺癌则为数月。新的治疗进展包括发现致癌驱动基因以及针对这些基因的治疗方法、提高治疗的反应性以及早期检测及诊断肺癌的方法。

病理

历史观点

世界卫生组织（WHO）定义肺癌为起源于呼吸系统上皮的肿瘤并且分为四种主要类型及小细胞肺癌，腺癌，鳞癌以及大细胞癌。所有类型的肺癌均可见于吸烟者和既往有吸烟史的人群，尽管鳞癌和小细胞肺癌更常见于重度吸烟者。在20世纪的前半段时间里，鳞癌是非小细胞肺癌的最常见类型。但是随着烟草使用的减少，使得腺癌称为肺癌最常见的亚型。

目前观点：

不久之前，学术界仍然认为没有必要区分非小细胞肺癌的其他亚型，因为单独根据组织学他们的治疗是没有明显差别的。但是这种观点在年在肺腺癌中发现EGFR变异以及对于EGFR络氨酸酶抑制剂表现出的良好反应性的时候被彻底改变了。随后发现的ALK融合也局限于肺腺癌，所以目前的肺癌治疗指南推荐肺腺癌或者含有腺癌成分的混合肿瘤首先进行EGFR和ALR基因检测。进而发现培美曲塞仅仅在非鳞癌的非小细胞肺癌中有活性，而在鳞癌和小细胞肺癌则无活性。这就强调了对于治疗来说组织学诊断的重要性。后来发现，在鳞癌中有更大的毒性。这些发现就需要WHO对肺癌的分型进行修改。经过修改过的分类系统于年由肺癌研究国际委员会、美国胸科学会、欧洲呼吸学会联合制定完成。该系统认为目前的大部分肺癌的诊断依据于小的活检或者细胞标本，这给明确的组织分型诊断带来了很多困难。以前，在小的活检或者细胞标本上发现腺体或鳞状形态时可以简单的归类为非小细胞肺癌而不需要更加细分。但是现在却不能这样，因为如上文所述，对腺癌和鳞癌的区分对于治疗非常重要，所以修改过的方法认为需要对这些组织通过特异性的染色试剂进行进一步组织学分型诊断。新的分类系统同时推荐保存足够的标本材料进行相关基因的检测，从而帮助临床诊断。

另外一个重大的改变是停止使用术语“支气管肺泡癌”。

目前争议

现今诊断的标本大小及可提取的DNA均受限。特别是免疫组化、原位杂交荧光技术会耗费大量的组织。因此可能不会有足够的组织标本来对所有的基因变异进行检测。下一代测序技术可以解决这个问题，但仍然难以建立。

肺癌筛查

历史观点

在年至年间的随机对照试验未能证实胸部X光筛查手段片能够减少肺癌所致的死亡率。由美国癌症研究中心启动的肺癌筛查试验结果也表明利用普通胸片来筛查肺癌是不被推荐的。

目前争论及观点

美国癌症研究中心启动了国家肺癌筛查试验（NLST），为一项随机化研究旨于决定与普通胸片相比低剂量CT是否可以减少高风险人群的肺癌死亡率。与普通胸片相比，低剂量CT组的死亡率下降了6.7%。当然低剂量CT筛查也具有很多风险，包括假阳性和假阴性结果、潜在的非必要的复查，辐射暴露、过度诊断、焦虑、抑郁、生活质量的改变以及经济负担。尽管有上述的各种风险，只要多学科协同治疗以及与参与人员类似的复查可以获取时，对于那些符合NLST标准的人群进行低剂量CT筛查似乎是可行的。

小细胞肺癌治疗

历史及目前观点

将近90%的小细胞肺癌患者就诊时肿瘤至少转移到了局部淋巴结和或远处转移灶。但是少数病人就诊时肿瘤较小并且没有局部淋巴结转移或者远处转移。也有很多病人仅仅有通车肺内淋巴结转移。有数据表明IA、IB和IIA期病人的5年生存率超过50%，IIB和III期的手术病人其生存率并不优于那些接受同时放化疗的局限期的小细胞肺癌患者。因此对于那些新诊断接受手术治疗及后续辅助化疗的IA、IB、IIA的小细胞肺癌病人仍然使用TNM分级系统。

IIB、III期小细胞肺癌的治疗

上世纪70年代的诸多研究提示联合使用化疗和胸腔放疗（chemoRT）与单独使用任何一种治疗方式相比都具有更好的治疗效果。接下来的荟萃分析也表明了这种联合治疗模式的好处。所以接下来的问题包括放疗的合适剂量及时程，放疗的理想时间以及理想的化疗方案。有研究开始表明，在局部复发以及总体生存率方面，每天2次的放疗方案较忧。大部分研究表明早期启用放疗优于推迟使用放疗。并且大部分指南认为放疗可以在疾病诊断时或者在化疗2周期后进行。对于较大的肿瘤，在完成2周期的化疗再开始放疗可能减少胸腔照射的剂量。

EP(依托泊苷和顺铂)化疗方案运用在大部分随机对照试验中，尽管两种药物的剂量及使用疗程在ECOG（东部合作肿瘤研究组）和SWOG（西南肿瘤组）实验中有所不同。这两种药物组合与CAV（环孢素，阿霉素，长春新碱）为基础的的联合方案相比其毒性更具可接受性。并且到目前为止，没有另外一种组合化疗方案优于EP方案。

对于那些对于放化疗有反应的局限期和进展期的小细胞肺癌患者，随机对照试验显示预防性的颅脑照射可以及减少后续的脑内肿瘤复发频率同时可以改善患者的总体生存率。

IV期（进展期）小细胞肺癌的治疗

联合方案仍然认为是进展期小细胞肺癌的标准化治疗。

拓扑异构酶-1抑制剂，拓扑替康以及伊立替康不管在一线或者二线使用时都具有明显的活性。其中拓扑替康已经批准用于二线用药。紫杉醇以及长春瑞滨也有一定的活性，有时他们也作为于二线或者三线用药。那些一开始对EP方案有反应并且在10周之后复发的病人应当再次使用EP方案治疗，因为其治疗反应率优于使用其他药物进行的二线治疗。

非小细胞肺癌治疗

I-IIIA非小细胞肺癌治疗

历史观点

年，一项包含有14个随机试验的荟萃分析表明手术联合铂类为基础的化疗比单独使用手术治疗有更好的生存率。但是风险比为0.87并且P值也处于临界状态的0.08.之后的一项荟萃分析报道总体风险比为0.89，同时辅助化疗的绝对5年获益为5.4%。但是这种生存获益与肿瘤分期密切相关，不同的分期具有不同的获益。其中认为对I期是有害的，而对II期和III期病人的获益是显而易见的，风险比为0.83.新辅助化疗的随机对照试验也同样显示术前化疗能够改善生存率，P值也接近临界状态。

目前争议

理想的非小细胞肺癌的辅助化疗方案仍然有待确定。但是大部分研究仍然使用包含顺铂类药物的两种药物的化疗方案。经常也包含生物碱类药物。许多预后性的基因标记方法用来确定哪种I期的病人更易于复发以及哪种II期及IIIA期病人不易于复发。这些方法必须在前瞻性研究中具有有效性时才能够运用。术后放疗在延长生存率方面是无用的，甚至可能对于I和II期病人是有害的。对于IIIAN2期病人术后放疗的作用仍然处于研究中，其作用尚未确定。

III期非小细胞肺癌的治疗

历史观点

IIIA期非小细胞肺癌范围非常广泛，从CT正常，PET阴性的N2微转移病变到巨大不可切除的肿块伴随双侧纵膈淋巴结阳性的病变。组间研究数据表明术前使用两周期的顺铂联合长春新碱诱导化疗能够改善生存率。通过7年以上的随访，化疗联合放疗的中期生存率由于单纯放疗组的中期生存率。

一项放射治疗肿瘤组研究发现同时使用放疗联合顺铂和长春新碱比序贯使用放化疗具有更好的生存率。5年生存率分别为16%和10%。这些研究及其他研究建立了对一般情况较好的IIIB期非小细胞肺癌的治疗标准，那就是同时使用放化疗的治疗方案。

目前观点

接下来的问题集中在手术在IIIA期病人中的作用及对IIIA

和IIIB期病人合适的化疗时程及方案。一项比较大的组间研究比较了在IIIA病人中联合使用三种治疗模式（手术、放疗加化疗）与放化疗的差异。虽然总体生存率两者无差异，但进一步分析表明那些不需要进行肺切除术的病人似乎接受更好。因此，临床医生需要根据临床特征及经验来决定采用手术联合化疗，联合放化疗或者使用三种治疗模式。

目前常用的化疗方案包含每周低剂量的卡铂联合紫杉醇或者span

lang=EN-USSWOG4周EP方案。一项随机化的临床II期试验表明卡铂联合紫杉醇每周方案联合同时使用放射治疗及结合后续的卡铂联合紫杉醇的强化化疗方案与序贯使用化疗和放疗或者同时使用放化疗之前运用卡铂和紫杉醇进行诱导治疗相比能够更好的改善生存率。而另一项由Hoosier肿瘤研究组完成的临床III期试验则表明顺铂/依托泊苷/放疗之后的多西他赛强化治疗则无效。虽然这两种治疗方案没有进行比较研究，但仍然是美国现今使用最为广泛的治疗方案。

IV期非小细胞肺癌的治疗

年的一项荟萃分析表明进展期肺癌使用顺铂为基础的化疗比仅仅使用支持治疗能够改善生存率，危险比为0.73.这些发现促进了阐明何种化疗方案为最优的近二十年研究。直到最近，随机试验均表明在总体生存率方面没有一种化疗方案优于另一种方案，虽然在非进展生存率，经济成本，副反应方面存在差异。这些一线的研究拓展至老年病人领域，发现两种药物的化疗方案与单种药物比较能够改善特定老年群体（如没有并存疾病的老年人）或者总体状况评分为2病人的总体生存率。

最近，有一项比较吉西他滨/顺铂与培美曲塞/顺铂的研究，其表明两者在总体生存率方面没有差异。但是前者对鳞癌患者具有更好的生存率而后者对非鳞癌患者有更好的生存率。这项研究结果表明正确的组织学诊断的重要性。

对进展期的非小细胞肺癌既往总是不推荐使用二线治疗的。直到有一项研究表明多西他赛与单纯的支持治疗相比能够提高生存率，这种观点才得以改变。另外一项研究比较了多西他赛和培美曲塞，尽管两者在生存率方面没有差异。但是由于多西他赛组病人更易于出现中性粒细胞下降所致的发热，感染等情况，美国FDA遂批准了培美曲塞为非小细胞肺癌的二线用药。另外，有研究表明培美曲塞具有对非鳞癌具有选择性的益处而对鳞癌则无效。一项NCI-C研究显示特罗凯（erlotinib）在第一次或者二次化疗失败时能够改善生存率，且与组织类型无关。

目前争议

对于转移性的非小细胞肺癌治疗的一个主要争议在于维持化疗的作用。虽然维持化疗在其他恶性肿瘤中得到运用，但是直到最近，对进展期非小细胞肺癌进行4-6个周期化疗后的持续化疗并没有发现能够改善生存率，尽管这样能够提高非进展生存率。年，Fidias等报道那些病情稳定且对治疗有反应的病人在接受4个周期的卡铂/吉西他滨化疗后立即使用多西他赛与那些等到疾病进展的时候使用多西他赛的病人相比，有三个月的非进展期改善，同时中期总体生存率也有提高。

此后，许多研究均表明非鳞癌病人使用培美曲塞进行维持化疗能够明显改善非进展期生存率和总体生存率。这些实验提出了一个问题，那就是使用4-6个周期的培美曲塞/铂类化疗方案后继续使用培美曲塞是否也能够提高非进展期生存率和总体生存率。PARAMOUNT研究表明培美曲塞维持化疗方案的确能够提高上述化疗方案后的非进展期生存率和总体生存率。后续的研究正在研究如果诱导化疗方案中含有bevacizumab是否维持化疗方案可以含有bevacizumab、培美曲塞或者两者兼而有之。其中一项实验提示bevacizumab联合培美曲塞的维持化疗方案可以改善非进展期生存率而非总体生存率。但最终结论尚未明确。

对Erlotinib用于维持治疗的情况也进行了评估并且发现与安慰剂比较它能够改善非进展期生存率及总体生存率，并且与肿瘤的组织类型无关。那些有EGFR变异的病人具有更多的获益。因此，针对理想化的维持化疗方案仍有许多问题有待解决。这包括经济成本，对生活质量的影响，理想的药物及用药时程，特定病人的选择等等。

新治疗方法

血管生成抑制剂

一项随机化的临床II期试验研究表明针对非小细胞肺癌的Bevacizumab联合紫杉醇/卡铂的治疗方案在生存率方面优于紫杉醇/卡铂治疗方案。但是在鳞癌患者中，bevacizumab会引起过度出血，这也阻碍了此种药物在这种亚型中的进一步研究。在ECOG的研究中，bevacizumab（15mg/kg）联合紫杉醇/卡铂方案能够提高中期生存率；而另一项随机对照试验AVAil表明虽然bevacizumab可以提高非进展期生存率而对总体生存率则无效。ECOG试验不一样，AVAil试验的分组为吉西他滨/顺铂、吉西他滨/顺铂/bevacizumab(15mg/kg,每3周1次)、吉西他滨/顺铂/bevacizumab(7.5mg/kg每3周1次)。该实验所表明的对总体生存率无效的原因尚不清楚。值得进一步研究。许多针对血管内皮生长因子TKI的小分子已经研发出来，包括Sorafenib,Sunitinib,Vandetanib.这些均未表能够改善生存率。原因是不是因为这些小分子尚不能很好的对靶标发挥抑制作用尚不可知。不幸的是，血管抑制的生物标记物仍然没有确定。

分子治疗

年三个独立的研究小组发现存在EGFR变异与患者对Gefitinib有治疗反应有密切关系。该变异常见于有轻度吸烟史或者无吸烟史的亚洲女性，并且病理组织类型几乎全部为腺癌。随后的随机对照试验表明EGFR络氨酸激酶抑制剂（TKIs）具有很高的治疗反应比率，低毒性，能够提高非进展期生存率。基于这些发现，目前的治疗指南均建议所有IV期非小细胞肺癌病理类型包含腺癌成分的患者在开始一线治疗之前均需进行EGFR变异检测。那些存在变异的患者应当接受EGFRTKI治疗，因为这样可以有更好的非进展生存率。在那些没有变异的患者，化疗则优于EGFRTKI治疗。

不幸的是，TKI不能治愈那些有EFGR变异的患者，一般在中位时间为9到10个月后出现病情进展。出现耐药的机制就目前研究来看主要包括EGFR基因的继发变异，小细胞肺癌细胞的过度生长，其他信号通路如MET,FGFR的激活，AXL，HER2扩增，上皮向间质的转变有关。根据这些机制，一些新的EGFRTKI已经研发出来，希望能够获得更好的临床疗效。

年，Soda等发现ALK癌基因通过与另一伙伴基因融合的方式出现激活的现象。关于克唑替尼（Crizotinib）的I期临床试验发现那些具有EML4与ALK基因融合的病人客观治疗反应率大致为60%，同时中位非进展期生存率为10个月。II期临床试验证实了上述研究结果，这使得美国FDA快速批准了克唑替尼。同时也促进了后续的比较克罗替尼与培美曲塞或者多西他赛的二线治疗方案研究，该研究也发现克罗替尼确实能够更好的提高治疗反应率以及非进展期生存率。与ALK融合相关的临床特征包括腺癌组织类型，低年龄，无吸烟史，以及女性。而与种族无关。目前指南也推荐那些肿瘤组织类型中有腺癌成分的病人不管临床特征怎样都需进行ALK融合检测。其他潜在的肺癌驱动癌基因在腺癌中也被发现，包括KRAS,BRAF,HER2,AKT1等等。针对这些基因的随机化对照试验也在进行。未来在肺癌治疗领域，在治疗开始之前需要进行多基因变异的检测。

免疫治疗

年，令人鼓舞的II期临床数据报道了一种针对MAGE抗原的疫苗。III期研究结果也即将公布。BLP25疫苗报道能够改善IIIB期接受过放化疗的非小细胞肺癌患者的预后，但是却不能改善接受过化疗的IV期患者预后。紧接下来的随机对照III期试验显示出了生存率改善的趋势，但统计学上仍无意义。进一步分析表明那些接受过同时放化疗的病人BLP25具有明显的改善生存率的效果。针对这种特定群体的III期研究正在进行。

许多近期的研究已经显示针对参与免疫调节节点的抗原的单克隆抗体可能对肺癌或者其他癌症有效。在小细胞肺癌和非小细胞肺癌中，抗CTLA-4抗Ipilumumab联合使用紫杉醇/卡铂的治疗方案正在研究。当完成数个疗程化疗后启用ipilumumab似乎具有很微弱的益处，虽然统计学上无意义。

程序细胞凋亡受体I（nivolumab和lambrolizumab）已经发现对肺癌和黑色素瘤有治疗反应。许多这些反应持续时间超过1年。PD1配体的单克隆抗体也发现对肺癌和黑色素瘤患者有治疗反应。在黑色素瘤研究的初步结果表明两者的联合使用比单独使用任何一种都具有更好的治疗反应性。

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长按







































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