疾病控制率100打破不可成药的肺

作者：Tony

在肺癌中，KRAS激活突变是一个非常难捕捉的靶点，其本身又包括了诸多不同的位点突变，最常见的是G12C、G12D和G12R突变，除此之外，还有G12A、G12S、G12V等。多数相关的位点突变属于是患者口中流传的“无药可医”类型。

目前针对KRASG12C突变的靶向药虽已在国外获批了两种，但是治疗效果却不尽如人意。在接受治疗的患者中，对药物有反应的患者不足50%；即使是那些有反应的患者，大多也会在半年内发生耐药且癌症复发[1-2]。

图片来源：摄图网

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KRAS靶向药上市后

疗效仍受挑战

年，肺癌KRAS突变在多年沉寂后初见曙光，Sotorasib（索托拉西布，AMG）获FDA加速批准用于经治KRASG12C突变非小细胞肺癌（NSCLC）。但其确证性研究之路却不平坦，因上市后的效果远低预期，被FDA要求在年2月前完成额外研究。

年，Adagrasib（阿达格拉西布，MRTX）成为第二个获得加速批准的KRASG12C抑制剂。今年ASCO大会上报道了其III期确定性研究（KRYSTAL-12）[1]，与多西他赛对比，无复发生存时间是5.5个月VS3.8个月，客观缓解率（ORR）是32%VS9%。

Adagrasib和Sotorasib的单臂及随机III期研究数据

结合此前由Sotorasib对比多西他赛的研究（CodeBreak）[2]来看，无复发生存时间是5.6个月VS4.5个月，ORR是28%VS13%。

因此，从已公布结果的两项III期研究来看，Adagrasib和Sotorasib这两款KRASG12C抑制剂，尽管打破KRAS突变不可成药的局面，但所带来的患者获益并无明显差别，且仍有提升空间。

药物的疗效不够好，也从侧面说明一个问题：我们对KRAS突变驱动癌症发生发展的机制，仍没有认识清楚。事实也确实如此，KRAS下游信号通路网络庞大的令人咋舌。

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2

KRAS突变如此棘手

背后竟有强大的促癌网络

近日，美国北卡罗来纳大学教堂山分校的研究团队，在顶级期刊《科学》上背靠背发表了两篇研究论文，揭示了KRAS控制的庞大促癌信号网络。

简单来说，KRAS突变通过ERK（细胞外调节蛋白激酶）支配着一个庞大的促癌网络[3]。同时研究发现，ERK调控的蛋白也远超原来的认知，超过0个，是过往发现的3倍[4]。

研究团队通过第一个研究，扒出来KRAS和ERK是穿一条裤子的。他们还发现，KRAS-ERK基因特征，与KRAS突变癌症患者对KRAS/ERK抑制剂治疗的临床反应有关联，这或许能指导临床治疗，以及帮助患者找到耐药的原因。

那么，ERK究竟是如何帮助KRAS突变驱动癌症发生发展的？在第二个研究中，研究团队从蛋白磷酸化的角度出发，经过相关试验，结果在个蛋白质上发现了个依赖于ERK的磷酸化位点。值得注意的是，其中66%的蛋白和79%的磷酸化位点以前被认为与ERK无关。简单来说，二者分别增加了%和%，这大大扩展了ERK磷酸化事件影响的广度，说明ERK调控的促癌信号网络远复杂于之前的认知。

KRAS调控的庞大促癌网络

总的来说，这两个研究勾画了迄今为止最全面的KRAS-ERK促癌分子网络，让我们对KRAS的促癌机制有了更清晰的认知。同时，研究得到的巨量数据也将成为后续药物研发的宝库，期待后续研究能找到针对KRAS突变的更好药物。

3

除后线单药治疗以外

前线的联合治疗探索不断

今年ASCO大会期间，在