因果推断简介之八吸烟是否导致肺癌Fish

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推文编辑：林毅

关于作者

丁鹏

-年在北京大学概率统计系学习，获得学士和硕士学位；-年在哈佛大学统计系学习，获得博士学位；年在哈佛大学流行病学系做博士后；年加入伯克利统计系任教。研究方向是因果推断。

关键词：Cornfield;Cornfield不等式;Fisher;共同原因;吸烟;因果推断;相对风险;肺癌

往期回顾

丁鹏：因果推断简介之七：Lord’sParadox

丁鹏：因果推断简介之六：工具变量（instrumentalvariable）

丁鹏：因果推断简介之五：因果图(CausalDiagram)

丁鹏：因果推断简介之四：观察性研究，可忽略性和倾向得分

丁鹏：因果推断简介之三：R.A.Fisher和J.Neyman的分歧

丁鹏：因果推断简介之二：RubinCausalModel(RCM)和随机化试验

丁鹏：因果推断简介之一：从Yule-Simpson’sParadox讲起

这一节介绍一个有趣的历史性例子：吸烟是否导致肺癌？主要涉及的人物是RAFisher和JCornfield。前者估计上这个网站的人都听过，后者就显得比较陌生了。事实上，Cornfield在统计、生物统计和流行病学都有着非常重要的贡献。来自Wikipedia的一句介绍：“HewastheR.A.FisherLecturerinandPresidentoftheAmericanStatisticalAssociationin.”虽然Cornfield和Fisher学术观点不同（本节介绍），但是Cornfield还是在年给了FisherLecture。

下面我们先介绍Fisher和Cornfield关于观察性研究中因果推断的两种观点，再给出技术性的细节。

一、Cornfield条件或者Cornfield不等式

RAFisher

我先陈述Fisher的观点。由于Yule-SimpsonParadox的存在，即使我们观测到吸烟和肺癌之间的正相关关系，也不能断定它们之间有因果性。可能存在一个未观测的基因，它既使得某些人更可能吸烟，又使得这些人更可能患肺癌。因此，即使吸烟和肺癌没有因果关系，这个未观测的基因也可能导致吸烟和肺癌是正相关的。关于Yule-SimpsonParadox，这一系列的第一篇有介绍。Fisher的观点可以用一个有向无环图（DAG）来表示：

图中，吸烟到肺癌没有直接的边，因此吸烟对肺癌的因果作用是0。但是由于它们之间存在一个共同原因“hiddengene”，它们是相关的。我们用E表示是否吸烟(1=是，0=否)；D表示是否患肺癌(1=是，0=否)；U表示是否有某种基因(1=是，0=否)。这个符号系统在流行病学比较常用，因为E表示暴露与否（exposure），D表示疾病（disease），U表示未观测的混杂因素（unobservableconfounder）。在Fisher的时代，研究者通过收集的大量数据，得到吸烟对于肺癌的相对风险（relativerisk；或称风险比，riskratio；都简写成RR）是

流行病学家关心这个RRED是否表明了吸烟和肺癌的因果关系。Fisher表示否定。从一个悲观的角度来讲，我们确实不能从相关关系得到因果性；Fisher如果表示怀疑，假定有一个未观测的基因，也是无可反驳的。Fisher的这个说法有时也被称为“共同原因”假说。Cornfield则采取了一个不太悲观的角度。他问：如果Fisher的“共同原因”假说是对的，那么E和U之间的相关关系需要多强，才能导致RRED=9，即“吸烟患肺癌”是“不吸烟患肺癌”的风险的99倍呢？如果E和U之间的相关关系强到不具有生物学意义（E与U的相对风险值大得在现实中不太可能），那么Fisher的“共同原因”假说就不成立，更大的可能性是吸烟E对肺癌D有因果作用。

那么Cornfield是如何有力反驳Fisher的观点的呢？

JCornfield

Cornfield通过简单的数学证明，得到了如下的不等式，文献中也称为Cornfield不等式：

RREU≥RRED.

也就是说，如果Fisher的“共同原因”假说成立，那么E和U之间的RR必将大于E和D之间的RR。在吸烟和肺癌的例子中，RREU≥9。RREU≥9，即P(U=1

E=1)/P(U=1

E=0)≥9，直观解释就是“吸烟时有某个基因U存在”的概率是“不吸烟时有某个基因U存在”的概率的9倍多。根据Cornfield进一步的逻辑，由于吸烟更多的是一个社会性的行为，很难想象吸烟的行为能够对于某个基因的存在与否有着9倍的预测能力。我前段时间问身边一个生物的PhD，你觉得RREU≥9可能吗？他的回答是不太可能，理由也是说，吸烟更多的决定于社会经济地位、家庭背景等变量，和基因也许有关系，但是不会强到RREU≥9的程度。Cornfieldetal.()的原话是：

…ifcigarettesmokershave9timestheriskofnonsmokersfordevelopinglungcancer,andthisisnotbecausecigarettesmokeisacausalagent,butonlybecausecigarettesmokersproducehormoneX,thentheproportionofhormone-Xproducersamongcigarettesmokersmustbeatleast9timesgreaterthannonsmokers.Iftherelativeprevalenceofhormone-X-producersisconsiderablylessthanninefold,thenhormone-Xcannotaccountforthemagnitudeoftheapparenteffect.

如果我们相信Cornfield的逻辑，RREU≥9在生物学意义上不太可能，那么Fisher的“共同原因”假说就不成立，吸烟对肺癌的确存在因果作用；反映到上面的DAG上，吸烟E到肺癌D有一条直接的边。

Cornfield的这项简单研究，开始了流行病学和统计学中敏感性分析的研究；比如Rubin和Rosenbaum很多工作都是在Cornfield的启发下做出来的。简单地说，敏感性分析，就是在朝着Yule-SimpsonParadox的反方向进行的：复杂虽然总是存在，但是我们相信这个世界并不是疯狂的复杂。

二、技术细节

这一部分我们给出Cornfield不等式的证明。虽然证明不难，但是想想Cornfield于年用这样一个简单的不等式来反驳Fisher，就觉得它的历史意义还是不小的。当然不关心技术细节的读者，可以直接忽略本节。关心技术细节的读者，下面的证明虽然冗长，但是只用到非常初等的数学（也许它可以作为一道初等概率论的习题）。

为了简化证明，我们引进一些记号：

不妨假设RRED≥1并且RREU≥1；若不成立，我们总可以重新对这些二值变量的0和1类进行重新定义。首先，我们在条件独立性E⊥D

U下得到RRED的等价表示：

条件RREU≥1等价于f1≥f0，因此，上面RRED是关于RRUD的单调递增函数。进一步，

由此，Cornfield不等式得证。

三、文献注记

Cornfield最早的论文发表于年；由于它的重要性，这篇文章又在年重印了一次（50周年纪念）。于是参考文献有两篇，它们是一样的；不过后者多了很多名人的讨论。

·CornfieldJetal.Smokingandlungcancer:recentevidenceandadiscussionofsomequestions.JNCI;22:-.

·CornfieldJetal.Smokingandlungcancer:recentevidenceandadiscussionofsomequestions.IntJEpidemiol;38:-91.（本文邀请了DavidRCox和JoelBGreenhouse等人讨论。）

最近DingandVanderWeele重新回访了这个经典问题，给出了更加广泛的结果。

·Ding,PengandVanderweele,TylerJ.().GeneralizedCornfieldconditionsfortheriskdifference,Biometrika,:4,-.